Manolis Kellis ha ayudado a conducir un esfuerzo muy importante para generar el mapa de las etiquetas químicas que las células usan para obtener sus instrucciones del ADN.
Manolis Kellis ’99, MEng ’99, PhD ’03, es un observador de la vida. Su sitio web incluye cientos de fotos de Budapest, Bali y del festival Burning Man: imágenes de bosques, cavernas, campos de arroz, montañas y más. Toma un promedio de 800 fotos al día en sus vacaciones y escribe programas de computadora para organizarlas.
Descubriendo las marcas del epigenoma
El impulso para documentar la vida procesando enormes volúmenes de datos también anima el trabajo científico de Kellis como biólogo computacional. Recientemente lideró un componente de un proyecto masivo auspiciado por el gobierno para catalogar lo que se conoce como el epigenoma –las etiquetas químicas que afectan la actividad de los genes. “Si el genoma es el libro de la vida, el epigenoma es el conjunto completo de anotaciones y marcadores,” menciona.
Los cambios epigenéticos pueden provocar enfermedades y heredarse
Las marcas epigenómicas se adhieren a bases de ADN específicas o a las proteínas, llamadas histonas, en las cuales se enrolla el ADN. Aunque casi todas las células del cuerpo contienen el mismo ADN, diferentes tipos de células tienen diferentes marcas. Éstas ayudan a activar o desactivar los genes, dictando así las diversas funciones celulares. Se pueden añadir nuevas marcas puesto que las células se diferencian en tipos específicos –y de forma continua hasta la adultez. Estos cambios epigenómicos pueden ser transferidos a medida que las células se dividen, y algunas evidencias sugieren que en ciertos casos incluso pueden pasar de una generación a la siguiente como otra capa de información heredable.
¿Qué puede provocar cambios epigenéticos?
Los investigadores esperan que la exploración del epigenoma pueda revelar cómo la genética y las enfermedades –así como los factores ambientales como la contaminación, la alimentación y el estrés– pueden cambiar el número y ubicación de estas marcas químicas, alterando potencialmente el comportamiento de las células. Esto podría revelar nuevas formas para diagnosticar y tratar enfermedades, las cuales pueden ser causadas en parte por modificaciones epigenómicas. Kellis está actualmente involucrado en los estudios epigenómicos del Alzheimer, la esquizofrenia, las enfermedades cardiovasculares, la densidad ósea, los trastornos metabólicos y el cáncer.
Trazar el epigenoma
Profesor de ciencias computacionales y miembro tanto del Computer Science and Artificial Intelligence Lab (CSAIL) y del Broad Institute, Kellis comenzó comparando los genomas de especies de levaduras mientras era estudiante de posgrado del MIT, mientras trabajaba para Eric Lander, director fundador del Broad. Como parte de su trabajo, el cual fue publicado en Nature en 2003, Kellis desarrolló métodos computacionales para filtrar enormes cantidades de datos con el fin de determinar con precisión patrones de similitud y diferenciación. Su meta era entender cómo la levadura ha evolucionado, a fin de desarrollar métodos generales para la comprensión de los genomas. Pronto pasó de la levadura a las moscas, y finalmente a los mamíferos, comparando múltiples especies para explorar genes y sus mecanismos de control en el genoma humano.
En 2008, los National Institutes of Health pusieron en marcha el Roadmap Epigenomics Mapping Consortium. El grupo tenía la intención de determinar en qué parte a lo largo del ADN se sitúan los interruptores de encendido-apagado –así como mostrar cómo dichos interruptores funcionan bajo diferentes circunstancias y en diferentes tipos de células. Exactamente como el Proyecto del Genoma Humano, el cual fue completado en el 2003 y proporcionó a los investigadores una referencia para estudiar los genes, el proyecto epigenómico tenía como objetivo crear una herramienta que los científicos pudieran usar para investigar la expresión génica.
A medida que el proyecto avanzaba, cerca de 175 investigadores de instituciones que incluían a la Broad, la Universidad de Washington en Seattle, y la Universidad de California campus San Diego y San Francisco, comenzaron a revolver los datos. Comenzaron a analizar sistemáticamente un amplio arreglo de tipos de células humanas, observando cuáles marcas epigenómicas contenía cada tipo de células. Para cada una, capturarían esta información para más de 100 tipos de células y tejidos, incluyendo células madre de embriones y células fetales, así como células de tejidos adultos de estómago, grasa, músculo, corazón y cerebro. Como si no fuera suficiente, también estaban analizando células en diferentes etapas de desarrollo y bajo diferentes enfermedades.
En 2009, Kellis y su grupo recibieron una subvención para coordinar el trabajo de integrar y analizar los “volúmenes de datos sin precedentes” que el proyecto estaba generando, dice el investigador del Consorcio, Bradley Bernstein, de la Harvard Medical School, Mass. General, y la Broad. En última instancia, el esfuerzo más grande a la fecha para catalogar el epigenoma humano produjo más de 2,800 juegos de datos del genoma completo, englobando más de 150 mil millones de “lecturas” de ADN. Una “lectura” es el resultado de la secuenciación de un pequeño segmento de ADN.)
Para comprender todos los datos, el grupo de Kellis usó algoritmos computacionales cuyo desarrollo fue conducido por Jason Ernst, quien comenzó cuando era investigador posdoctoral en el laboratorio de Kellis de 2008 a 2011. (Ernst es ahora profesor asistente de química biológica y ciencias computacionales en la UCLA.) Los algoritmos se centraban en patrones de etiquetado químico, los cuales a su vez ayudaban a determinar con precisión las ubicaciones de regiones regulatorias que tienen influencia sobre si genes particulares se activan o se desactivan. (Parte del desafío en la comprensión de la regulación de los genes yace en la identificación de regiones regulatorias que podrían o no, ser obvias ya que no están exactamente junto a los genes que controlan.) Al integrar conjuntos de datos individuales producidos por sus colegas del consorcio, los científicos organizaron estas firmas en series de “mapas epigenómicos“ que los investigadores pueden buscar para aprender qué mecanismos regulatorios es más probable encontrar en un área particular del genoma.
El equipo sostenía conferencias telefónicas semanales lideradas por Kellis, sobre cómo hacer uso de los datos encontrados. Él describe el trabajo como “principalmente una larga carrera hacia la meta, muchas noches sin dormir… [y] un enorme documento de Google con comentarios de equipos situados en múltiples zonas horarias trabajando día y noche.”
Poniendo la epigenómica en marcha: Obesidad, Alzheimer …
El año pasado, el consorcio publicó su mapa completo del epigenoma en línea; una edición especial simultánea de Nature incluía ocho de las dos docenas de investigaciones del consorcio sobre el tema. “Es terriblemente útil,” dice Marcelo Nóbrega, un experto en redes regulatorias de genes de la Universidad de Chicago.
En 2014, Nóbrega y su equipo en Chicago descubrieron que una región genómica relacionada con la obesidad, ubicada en lo que se conoce como el gen FTO, tenía conexiones con un gen distante llamado IRX3. También mostraron que el IRX3 regula el peso corporal. Los ratones sin el IRX3 perdían peso, aun cuando comían la misma cantidad que otros animales. Mientras tanto, el equipo de Nóbrega halló que los humanos con un IRX3 súper activo en el cerebro tienden a tener un mayor riesgo de ponerse obesos.
El año pasado, después de la publicación del mapa, Kellis, la profesora visitante Melina Claussnitzer, y sus colegas, usaron datos epigenómicos para profundizar sobre la interacción del FTO y el IRX3, y el proceso de disipación de energía como calor (el cual es conocido como termogénesis). También descubrieron un vínculo similar entre el gen IRX5 y la termogénesis. Kellis y Claussnitzer demostraron que este mecanismo opera en las células grasas tanto de humanos como de ratones. También detallaron cómo los cambios dentro de la región en cuestión del FTO causan cambios en la expresión del IRX3 y el IRX5. “Es lindo que hubiera una concordancia así de fuerte entre nuestros trabajos,” dice Nóbrega, añadiendo que una comprensión completa del fenómeno podría algún día conducir a tratamientos para personas cuyo “metabolismo lento” causa un aumento excesivo de peso.
En otro estudio publicado el año pasado, Kellis, Li-Huei Tsai, y otros del MIT usaron marcas epigenómicas en cerebros de humanos y ratones para estudiar los mecanismos que conducían a la enfermedad de Alzheimer.
De forma crucial, mostraron que la activación de células inmunes y la inflamación, las cuales han sido relacionadas desde hace mucho tiempo con el padecimiento, no son simplemente resultado de neurodegeneración como algunos investigadores sostienen. Contrariamente, en ratones modificados para desarrollar síntomas parecidos a los del Alzheimer, hallaron que las células inmunes comienzan a cambiar incluso antes de que se observen cambios neurales.
Cuando los investigadores compararon los cambios en estos ratones, con los cambios en los humanos con Alzheimer, hallaron una impresionante coincidencia entre estos. Tanto en ratones como en humanos, los procesos del sistema inmunológico habían incrementado su actividad y los procesos neurales habían reducido su actividad. Por otra parte, hallaron que las diferencias genéticas humanas que conducían a un riesgo mayor de Alzheimer se concentraban solamente en genes y regiones regulatorias relacionadas con procesos inmunes inflamatorios y no en los de regiones que gobiernan los procesos neuronales. Su trabajo, sostiene Kellis, apoya la idea de que “los procesos inmunes inflamatorios desempeñan el rol causal primario de la enfermedad de Alzheimer.”
Kellis espera usar datos epigenómicos para aprender más sobre otras enfermedades, incluyendo la esquizofrenia, el cáncer y los trastornos metabólicos. Con el mapa a la mano, afirma, es hora de “la parte divertida”: salir a tratar de hacer frente a las enfermedades.
Fecha: 21 de junio de 2016
Fuente: technologyreview.com
Por Amanda Schaffer
Link: https://www.technologyreview.com/s/601544/reinterpreting-the-human-genome/
Nota: Instituto Nutrigenómica no se ha responsable de las opiniones expresadas en el presente artículo.
