Cafeína, Variación Genética y Riesgo Cardiovascular

El conocimiento de la constitución genética de un individuo podría permitir la elaboración de planes alimenticios a la medida para incluir el consumo de bebidas que contienen cafeína, arrojando un ejemplo del potencial de la traducción práctica de información nutrigenética.

Esta investigación revisa la base de posibles recomendaciones nutrigenéticas, sobre el consumo de cafeína, discutiendo las lagunas actuales de conocimiento pero también proponiendo un modo de acción en esta área de investigación, el cual podría ser trasladado a otro tipo de recomendaciones similares.

Recomendaciones personalizadas sobre la ingesta de cafeína con base Nutrigenética: Cafeína, Variación Genética y Riesgo Cardiovascular

Debido al impacto en la práctica clínica, los criterios de calidad para el desarrollo de recomendaciones y guías han sido establecidos gradualmente por sociedades internacionales a fin de hacer que todas las decisiones sean transparentes para el usuario.

Hasta ahora, no se ha aplicado un enfoque sistemático de este tipo en el área de la nutrigenética.

Investigaciones recientes han indicado que parte de la variabilidad entre individuos en respuestas cardiovasculares a la cafeína tiene un fundamento genético.

Preámbulo y Objetivo

A fin de formular y emitir recomendaciones tentativas de consenso por primera vez en esta área, en este documento hemos adoptado y proponemos para uso futuro, el sistema establecido por las principales sociedades cardiológicas, y en este caso, específicamente por el Comité de Directrices de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), como puede consultarse en el sitio web (http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/about/Pages/rules-writing.aspx).

Sentimos que el proceso, rigurosamente establecido para procedimientos de diagnóstico, fármacos, e intervenciones no farmacológicas en el área de la cardiología, puede ser transferido a la ciencia naciente de la nutrigenética.

En resumen, se selecciona a expertos en el campo y se realiza una revisión extensiva de la evidencia publicada para el manejo y/o prevención de un padecimiento dado. Ellos llevan a cabo una evaluación crítica del material publicado pertinente, incluyendo donde sea posible, una evaluación de la relación riesgo-beneficio.

También incluyen estimados de resultados de salud esperados para estratos grandes de población, donde existan datos. Los expertos ponderan el nivel de evidencia (LOE) y la fuerza (grado) de recomendación de acciones particulares y las califican de acuerdo con escalas pre definidas, como se muestra resumidamente en la tablas 1 y 2, con adaptaciones, para que el término ensayo clínico pueda ser utilizado aquí como ‘evidencia científica.’

Este sistema permite la comparación de la fuerza (grado) de recomendaciones y nivel de evidencia (LOE) a través de recomendaciones distintas, de un modo rápido, práctico y fácil de utilizar, posiblemente óptimo para transferibilidad práctica.

El conjunto de conclusiones y recomendaciones es revisado entonces por un grupo de expertos, quienes aprueban las conclusiones a nombre de la sociedad que las propone. En particular, proponemos que dicho sistema de análisis del material publicado para emitir recomendaciones, debería adoptarse en futuros documentos de la Sociedad Internacional de Nutrigenética/Nutrigenómica.

Por lo tanto, este artículo pretende establecer el camino para diferentes intentos en otras áreas de la nutrigenética al intentar garantizar un sistema transparente para transferir conocimiento científico a la práctica. Este primer documento está dedicado a los efectos de la cafeína en la salud cardiovascular, sin descartar intentos similares en otras áreas potenciales de la nutrigenética de la cafeína, además del sistema cardiovascular.

Tabla 1

Clases de recomendaciones

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Tabla 2

Nivel de evidencia (LOE)

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El café y la cafeína

El café es probablemente, después del agua, la bebida más consumida a nivel mundial [1,2], y ha sido asociado con un número de efectos en la salud humana (revisado en [3,4,5]), incluyendo efectos en la salud y enfermedades del hígado [6,7], el apetito y la gastroparesis [8], disminución cognitiva, así como enfermedades cardiometabólicas (revisadas en [10, 11, 12]).

Los mecanismos precisos detrás de las acciones del café en el sistema cardiovascular no se han comprendido completamente todavía. Muchos efectos han sido atribuidos a la cafeína, aunque el café es una mezcla de cientos de sustancias químicas, muchas de las cuales, tales como los polifenoles, son farmacológicamente activos [13].

Además del café, la cafeína, en cantidades considerables, está contenida en varias bebidas ampliamente consumidas, incluyendo el té y las bebidas energéticas.

La cafeína y sus efectos en el organismo

El principal mecanismo de acción de la cafeína es contraponerse a los receptores de adenosina [14]; un efecto secundario es la inhibición de fosfodiesterasas [14], con la subsecuente acumulación de adenosín monofosfato cíclico (cAMP) y una intensificación de los efectos de las catecolaminas [15].

Dichos efectos se traducen, en la mayoría de la gente, en una respuesta psicoactiva [16] y en una respuesta cardiovascular compleja, que consiste principalmente en un incremento de la presión arterial (PA) [17] y posibles efectos sobre el riesgo de enfermedad de corazón isquémico.

La cafeína la variabilidad genética

Aunque la ingesta diaria de cafeína de todas las fuentes de hasta 400 mg por día no supone preocupaciones de seguridad para adultos en la población en general, excepto en mujeres embarazadas [18], también se sabe bien que hay una variabilidad considerable en las respuestas cardiovascular y psicoactiva, en la ingesta de café.

En parte, dicha variabilidad se debe a la tolerancia [19], pero hay evidencia de que un poco de esa variabilidad podría tener fundamento genético [20]. El citocromo P450 1A2 (CYP1A2) representa aproximadamente el 95% del metabolismo de la cafeína y presenta una amplia variabilidad entre individuos en actividad [21]. Una sustitución A>C en la posición -163 (rs762551) reduce la inducibilidad de las enzimas, resultando en un detrimento del metabolismo de la cafeína [22], y por lo tanto, está potencialmente asociada con riesgo cardiovascular [23].

Sin embargo, la mayoría de los efectos farmacológicos agudos de la cafeína resultan de su contraposición a la adenosina, en particular al receptor de adenosina A2A (ADORA2A) [24]. La variante genética 1976 C>T del gen ADORA2A, ha sido relacionada con susceptibilidad a la ansiedad [25] y trastornos del sueño [20].

Por otra parte, la variante genética 34 C>T de la AMP deaminasa (AMPD), que cataliza la desaminación de AMP en inositol monofosfato (IMP) y de esta forma reduce la actividad de las enzimas [26], podría incrementar la disponibilidad de adenosina para sus receptores [27].

Puesto que las catecolaminas circulantes también podrían estar involucradas en la respuestas cardiovasculares el café [28], los polimorfismos genéticos de los receptores adrenérgicos podrían contribuir a la variabilidad de la respuestas cardiovasculares al café.

Los polimorfismos de los receptores adrenérgicos α1 y α2 (ADRA1A y ADRA2B) [29,30] y de los receptores adrenérgicos β1, β2, y β3 (ADRB1, ADRB2, y ADRB3) [31,32,33,34,35,36,37,38] tienen influencia sobre la respuesta cardiovascular a las catecolaminas.

También, las variantes genéticas que afectan a las enzimas y que están involucradas en el metabolismo de las catecolaminas podrían jugar un rol en los efectos cardiovasculares de la cafeína, por ejemplo a nivel de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), la cual cataliza la inactivación de la adrenalina y la noradrenalina.

De esta forma, hay varias variantes genéticas identificadas que podrían tener una influencia en el efecto cardiovascular de la cafeína. La lista de dichas variantes se presenta en la tabla 3.

Tabla 3

Se sospecha que las variantes genéticas (polimorfismos) tienen influencia en los efectos cardiovasculares de la cafeína, sus efectos biológicos conocidos, que corresponden a las proteínas y los efectores.

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Pocos estudios hasta ahora, han examinado los efectos de las variantes genéticas en los efectos cardiovasculares de la cafeína y han sido resumidos en un documento de revisión realizado por Yang et al. [20]. Esta revisión incluyó (1) estudios en gemelos que comparaban la capacidad de heredar el consumo y rasgos relacionados con la cafeína, incluyendo síndrome de abstinencia, insomnio inducido por la cafeína y ansiedad; (2) estudios de relación que asociaban a los polimorfismos genéticos de enzimas metabólicas y a los receptores objetivo con variaciones en la respuesta a la cafeína, y (3) estudios de casos de control y estudios de larga duración que examinaban relaciones entre polimorfismos asociados con variaciones en la respuesta a la cafeína, con riesgos de enfermedad de Parkinson y enfermedades cardiovasculares en consumidores regulares de cafeína. Los estudios en gemelos hallaron que la capacidad de heredar rasgos relacionados con la cafeína, variaba de 0.36 a 0.58.

Un análisis de uso de diversas drogas muestra que la predisposición al uso de la cafeína es altamente específica con respecto a la misma cafeína y tiene poco en común con el uso de otras sustancias. Los estudios de relación genética vinculan a las variaciones en receptores de adenosina y dopamina con ansiedad inducida por la cafeína y trastornos del sueño.

El polimorfismo en la enzima metabólica CYP1A2 está relacionado con el riesgo de infarto al miocardio en consumidores de cafeína, el cual es uno de los temas de esta revisión. En consecuencia al texto de revisión realizado por Yang et al. [20], algunas otras publicaciones han indicado que existe algún fundamento genético para los efectos de la cafeína en la presión arterial, lo que ha propiciado una reconsideración del tema.

Específicamente para las respuestas cardiovasculares y el riesgo cardiovascular, parece útil distinguir la respuestas cardiovasculares agudas al café (y presumiblemente, a todas las otras bebidas que contienen cafeína, incluyendo el té y las bebidas energéticas) de los efectos a largo plazo sobre el riesgo cardiovascular.

Efectos agudos de la cafeína en la presión arterial

Se sabe que la cafeína induce una respuesta hipertensiva aguda [39]. Renda et al. [40], en un estudio cruzado aleatorizado controlado con placebos, en 110 hombres saludables que eran bebedores regulares moderados de café, que se abstuvieron de beber café el día previo al estudio, se halló (de 11 polimorfismos genéticos analizados) una relación entre el genotipo TT del ADORA2A (rs5751876) y el cambio (Δ) en el pico de la presión arterial sistólica (PAS), así como entre la variante ADRA2B inserción II y la media y pico de la ΔPAS dentro de un período de 2 horas posteriores al consumo de 3 mg/kg de café con cafeína.

Por lo tanto, estas variantes estaban asociadas con respuestas elevadas de la PAS, a la cafeína.

Este fue un estudio pequeño, llevado a cabo sólo en sujetos jóvenes masculinos pero bien controlado, y hasta ahora, el único llevado a cabo con un diseño aleatorizado controlado por placebos.

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Riesgo de la cafeína a largo plazo en eventos cardiovasculares

Happonen et al. [41] plantearon la hipótesis de que un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares en consumidores asiduos de café con cafeína es, al menos en parte, mediado por un mayor número de catecolaminas circulantes.

La cafeína es un poderoso estimulante de la actividad de renina plasmática y de secreción de la médula adrenal; el consumo elevado da como resultado incrementos sustanciales en concentraciones de plasma de adrenalina y noradrenalina [15]. La tolerancia a estos efectos humorales agudos podría desarrollarse en el transcurso de 1 a 4 días de consumo regular [42], aunque no se completa [43] y podría perderse después de una abstinencia de tan solo 12 horas [44,45].

Para probar su hipótesis, Happonen et al. [41] examinaron si el polimorfismo Val108Met (rs4680) del gen COMT, que da como resultado una diferencia de varias veces el metabolismo de catecolaminas circulantes y catecolaminas liberadas localmente, modifica el efecto de un fuerte consumo de café con cafeína sobre el riesgo de eventos coronarios agudos en un cohorte de 773 hombres finlandeses de entre 42 y 60 años de edad, inicialmente sin enfermedad coronaria sintomática (CHD) en el periodo de 1984 a 1989.

Setenta y ocho participantes experimentaron un evento coronario agudo durante un seguimiento promedio de 13 años. En regresión logística ajustando la edad, si eran fumadores, el historial familiar de CHD, la deficiencia de vitamina C, la presión arterial, la concentración de colesterol en el plasma, y la diabetes; la razón de momios (RM) (intervalo de confianza del 90%; IC) comparando consumidores asiduos de café (>814 ml) con el genotipo COMT de baja actividad, con aquellas personas cuyos genotipos heterocigótico o de alta actividad era 3.2 (1.2-8.4). La excreción de adrenalina por vía urinaria se incrementaba con una mayor ingesta de café sólo en las personas con el genotipo COMT de baja actividad, siendo de más del doble en bebedores asiduos, en comparación con los no bebedores (p = 0.008 como tendencia).

En conclusión, un fuerte consumo de café incrementa la incidencia de eventos coronarios agudos en hombres con baja, y no alta, actividad COMT. Se requieren estudios posteriores para determinar a qué grado las catecolaminas circulantes median la relación entre la ingesta de café y las enfermedades coronarias.

Este estudio tenía un tamaño de muestra limitado para evaluar los eventos resultantes.

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Cornelis et al. [46] plantearon la hipótesis de que las consecuencias cardiovasculares en consumidores de café podrían estar influidas por la tasa de metabolismo de la cafeína. La cafeína es metabolizada principalmente por el CYP1A2 en el hígado a través de una desmetilación N3 inicial [47,48]. El CYP1A2 representa aproximadamente el 95% del metabolismo de la cafeína y demuestra amplia variabilidad en la actividad de enzimas entre individuos [21,48,49]. Una sustitución A>C en la posición -163 (rs762551) en el gen CYP1A2 reduce la inducibilidad de las enzimas como lo mide la relación de plasma o cafeína en la orina, a metabolitos de la cafeína después de una dosis de cafeína, lo que da como resultado un detrimento en el metabolismo de la cafeína [22,50,51].

Los portadores del alelo de variante C son metabolizadores ‘lentos’ de cafeína, mientras que individuos homocigotos AA son metabolizadores ‘rápidos’ de cafeína [22,50,51]. Los autores investigaron si el genotipo CYP1A2 modifica la relación entre la ingesta de café con cafeína y el riesgo de infarto al miocardio no fatal en un estudio de control de caso donde se relacionó a 2,014 casos de un primer infarto agudo no fatal con controles basados en la población (n = 2,014) de personas que vivían en Costa Rica entre 1994 y el 2004, de acuerdo a edad, sexo, y área de residencia, y genotipo.

Se utilizó un cuestionario de frecuencia de alimentos para evaluar la ingesta de café con cafeína. 50% de los casos (n = 1,114) y 54% de los controles (n = 1,082) eran portadores del alelo lento C. Para los portadores del alelo lento C, las razones de momios ajustadas por multivariables (IC 95%) de infartos al miocardio no fatales relacionados con el consumo de <1, 1, 2-3, y ≥4 tazas de café al día era 1.00 (referencia), 0.99 (0.69-1.44), 1.36 (1.01-1.83), y 1.64 (1.14-2.34) respectivamente.

Las razones de momios correspondientes (IC 95%) para individuos con el genotipo rápido AA eran 1.00, 0.75 (0.51-1.12), 0.78 (0.56-1.09), y 0.99 (0.66-1.48) (p = 0.04 para la interacción gen-café). Para individuos más jóvenes que la mediana de la edad de 59 años, las razones de momios (IC 95%) asociadas con el consumo de <1, 1, 2-3, o ≥4 tazas de café al día era de 1.00, 0.48 (0.26-0.87), 0.57 (0.35-0.95), y 0.83 (0.46-1.51).

En conclusión, la ingesta de café estaba asociada con un mayor riesgo de infarto al miocardio no fatal sólo entre individuos con un metabolismo lento de la cafeína, lo que sugiere que la cafeína juega un rol en esta relación.

Hasta ahora, este es el estudio más grande que relaciona a un genotipo que afecta el metabolismo de la cafeína, o a los efectores de los efectos de la cafeína, con determinadas consecuencias.

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Los efectos de la cafeína en consecuencias cardiovasculares podrían estar relacionados con sus efectos en la presión arterial. Sin embargo, la evidencia de esto es equívoca puesto que no se ha hallado una clara asociación entre la ingesta regular de cafeína y la incidencia de hipertensión en estudios de larga duración [52,53] o en estudios transversales [54,55,56].

La existencia de una relación parece confirmada por un estudio realizado por Palatini et al. [57], que demuestra que el riesgo de hipertensión asociado con la ingesta de café varía de acuerdo con el mismo genotipo CYP1A2 (ver anteriormente) asociado con riesgo cardiovascular como una función de la ingesta de café.

Este fue un estudio de larga duración de 553 italianos del norte de ambos sexos, de entre 18 y 45 años de edad, iniciado en 1990, que incluía a individuos nunca tratados a los que se había realizado un chequeo de hipertensión en etapa 1 (Presión arterial sistólica entre 140 y 159 mm Hg y/o presión arterial diastólica entre 90 y 99 mm Hg), y que excluía a pacientes con diabetes mellitus, necropatía, y enfermedades cardiovasculares. En este estudio, los portadores del alelo C de ‘lento metabolismo’ parecían tener un mayor riesgo de desarrollar hipertensión.

Este riesgo mayor parecía ser significativo tanto para bebedores moderados (1-3 tazas/día) como para bebedores asiduos (≥4 tazas/día) de café con cafeína. En conclusión, los portadores jóvenes del alelo C que toman una o más tazas de café con cafeína al día tienen un mayor riesgo de padecer hipertensión sostenida, necesitando un tratamiento antihipertensivo, y por lo tanto, debería aconsejárseles abstenerse del café, mientras que los individuos con el genotipo AA pueden beber café de forma segura.

Estos fueron estudios observacionales de larga duración con ajustes en los factores de riesgo y en los tamaños razonables de las muestras. Una limitación es que la hipertensión, y no los eventos fuertes, fue elegida como la consecuencia.

Dichas conclusiones están soportadas parcialmente por un estudio realizado por Guessous et al. [58], que informó de la influencia de las variantes del gen CYP1A2 también en relación con el efecto de fumar, lo cual se sabe induce el CYP1A2 [59]. En un análisis combinado de 4 estudios observacionales (n = 16,719) y 1 estudio quasi-experimental (n = 106) que incluía a europeos adultos, estos autores informaron que la presión arterial sistólica media ajustada y la presión diastólica disminuían con el número de tazas con cafeína por día observadas en no fumadores, pero esto sólo ocurría entre los metabolizadores rápidos que consumían cafeína. Por lo tanto, el hecho de fumar parece atenuar la asociación entre la ingesta de cafeína y la hipertensión.

En términos generales, estos hallazgos sugerirían que el no considerar el efecto modificador del tabaco podría explicar por qué no se ha hallado una clara asociación entre la ingesta regular de cafeína y la incidencia de hipertensión en estudios grandes de larga duración [52,53] y en estudios transversales [54,55,56].

Recientemente, un meta análisis del genoma completo del los consumidores de café predominantemente regulares en hasta 91,462 consumidores de café de ascendencia europea con los principales polimorfismos de nucleótido único (SNPs), fue continuado en ∼30,062 y 7,964 consumidores de café de ascendencia europea y afro americana, respectivamente. Se combinaron estudios de ambas etapas en un meta análisis interétnico. Se examinó la supuesta relevancia funcional biológica de locus confirmados. Ocho locus, incluidos seis nuevos, cumplían con los criterios de relevancia del genoma completo, con tamaños de efecto por alelo de 0.03-0.14 tazas por día.

Seis están localizados en, o cerca de genes potencialmente involucrados en la farmacocinética (ABCG2, AHR, POR, y CYP1A2) y la farmacodinámica (BDNF y SLC6A4) de la cafeína. Se relacionaron dos mapas de los genes GCKR y MLXIPL con características metabólicas, aunque les faltaban los roles conocidos en el consumo de café. Las marcas potenciadora y de realce de histonas, ocupan las regiones de muchos locus confirmados, y varios SNPs regulatorios potenciales están altamente correlacionados con el SNP principal de cada uno. Los alelos cerca de los genes GCKR, MLXIPL, BDNF, y CYP1A2 que habían sido asociados con un elevado consumo de café han sido anteriormente asociados con la iniciación al tabaco, mayor adiposidad, la insulina y glucosa en ayuno, pero con una menor presión arterial y perfiles favorables de enzimas de lípidos, inflamatorias y hepáticas (p < 5 × 10-8) [60]. Estos hallazgos genéticos entre adultos europeos y afroamericanos refuerza el rol de la cafeína como mediadora del consumo regular de café y podría apuntar a mecanismos moleculares adicionales que subyacen en la variabilidad entre individuos en los efectos farmacológicos y de salud del café.

Recomendaciones finales

1 El incremento promedio en la respuesta de la presión arterial observado después de la ingesta de cafeína parece condicionado por los genotipos de ADRA2B (rs5751876) y ADORA2A (rs29000568). Parecería prudente que los individuos que tienen los genotipos ADORA2A TT y ADRA2B II, especialmente si padecen hipertensión, se abstuvieran de consumir grandes cantidades de café (grado IIb, LOE B) como por ejemplo, del tamaño de una taza doble de expreso, para evitar picos de hipertensión. En los heterocigotos pareciera estar presente algún grado intermedio de riesgo. No se pueden emitir recomendaciones para individuos de sexo femenino, aunque las recomendaciones de prudencia podrían ser similares (grado IIb, LOE C).

2 Los individuos homocigotos o heterocigotos para el alelo C del rs762551 en el gen CYP1A2, parecen tener un mayor riesgo de infarto al miocardio. Los hallazgos parecen aplicables tanto a hombres como mujeres, y tanto a individuos jóvenes como mayores, tal vez incluso con mayores efectos entre sujetos más jóvenes. También parece haber un mayor riesgo para los heterocigotos. El riesgo de infarto al miocardio no fatal parece incrementarse de forma selectiva en metabolizadores lentos de cafeína ya a un nivel de consumo regular de dos tazas al día (grade IIa, LOE B).

3 Investigaciones futuras de los efectos de la cafeína y de las bebidas que contienen cafeína deben tomar en cuenta la variación genética al menos en los genes CYP1A2 (rs762551) y ADORA2A (rs5751876) debido a la evidencia actual de un rol importante en estos genes como determinantes de la variabilidad entre individuos en la respuesta a la cafeína. Las aplicaciones y publicaciones de subvenciones sin dicha información genética y análisis estadístico deberían ser consideradas incompletas.

4 Los estudios de relación del genoma completo ofrecen nuevas pistas para investigar mayores rutas moleculares por las cuales el consumo regular de café podría afectar a condiciones cardiovasculares.

Fecha: 29 de julio de 2016

Fuente: karger.com

© 2016 S. Karger AG, Basel

Link: http://www.karger.com/Article/FullText/446801

De Caterina R.^a · El-Sohemy A.^b

^aInstituto de Cardiología, ‘G. d’Annunzio’ Universidad, Chieti, Italia; ^bDepartamento de Ciencias Nutricionales, Universidad de Toronto, Toronto, Ont., Canada

Declaración de Confidencialidad

R.D.C. no tiene conflictos de interés. A.E. posee todas las acciones de Nutrigenomix Inc.

Nota: Instituto Nutrigenómica no se ha responsable de las opiniones expresadas en el presente artículo.

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