Una variante del P53 , » el guardián del genoma » , predispone a la obesidad y a la disfunción metabólica.
PUBLICACIÓN: 3 DE MARZO DE 2016
Una variante genética común en un gen supresor de tumores, estaría relacionada con la obesidad y la diabetes tipo 2
Un gen supresor de tumores cancerígenos también está involucrado en el metabolismo, revelando nueva información sobre nuestros primeros ancestros
INSTITUTO WISTAR
FILADELFIA–(3 de marzo de 2016)–El P53, un gen supresor de tumores que aparece mutado e inactivo en la vasta mayoría de los tipos de cáncer, ha sido a menudo descrito como “el guardián del genoma” debido a sus efectos protectores contra el cáncer. Ahora, investigadores del Instituto Wistar también están exponiendo argumentos a favor del p53, que lo identificarían como “el guardián de la obesidad”, habiendo hallado que una variante del gen está fuertemente involucrada en el metabolismo, lo cual podría conducir a obesidad y al desarrollo de diabetes tipo 2. Los resultados del estudio han sido dados a conocer en la publicación Cell Reports.
Mientras que el rol del p53 en el cáncer es indiscutible y ha sido bien establecido con el paso de las décadas, no se comprende muy bien el rol del gen en el metabolismo. Estudios anteriores han mostrado que el rol del p53 en el metabolismo podría jugar un papel esencial en la función supresora de tumores del gen y también se le ha asociado con enfermedades cardíacas, obesidad y diabetes tipo 2.
Para comprender por qué este gen crucial funciona de forma diferente en poblaciones diversas, Maureen Murphy, Ph.D., profesora y directora del programa de Oncogénesis Molecular y Celular en Wistar, y sus colegas, se han concentrado en polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs), o variaciones en puntos individuales en una secuencia de ADN. En el p53, el SNP más común ocurre en el aminoácido 72, donde hay una secuencia de nucleótidos que codifica uno de los dos aminoácidos: Prolina (P72) o Arginina (R72).
Durante décadas, la variante R72 del p53 fue observada en gente que vivía muy alejada del ecuador y en temperaturas invernales muy frías, pero los estudios no pudieron explicar concluyentemente por qué ocurría esto. Por otra parte, estudios de asociación del genoma completo, revelaron asociaciones significativas entre la variante R72 y un mayor índice de masa corporal y susceptibilidad a diabetes tipo 2.
Murphy y sus colegas estudiaron ratones que tenían ya fuera la variante P72, o bien la variante R72. Se les dio una dieta normal durante 10 semanas y luego se les dio una dieta alta en grasas durante ocho semanas. Mientras estaban a dieta normal, los ratones con variante R72 mostraron un ligero incremento de peso, pero hubo un incremento de peso mucho más significativo cuando la dieta de los ratones fue cambiada a una dieta alta en grasas, con al menos un 20% de mayor contenido de grasa corporal en los ratones con el R72 que en los ratones con el P72. Las pruebas de tolerancia a la glucosa mostraron que a raíz de la dieta alta en grasas, los ratones con el R72 desarrollaron síntomas pre diabéticos y resistencia a la insulina.
Para confirmar que una dieta alta en grasas exacerbaba estos trastornos metabólicos en los ratones con el R72, se dio a los dos grupos una dieta normal durante 18 semanas en vez de cambiar a una dieta alta en grasas. No se observó diferencia en la tolerancia a la glucosa entre los dos grupos, lo que mostró que la dieta alta en grasas era responsable de estos cambios negativos.
“A diferencia de la mayoría de otros oncogenes y genes supresores de tumores, el gen p53 tiene variaciones genéticas que cambian la función de esta proteína,” dijo Murphy, autora principal del estudio. Durante años, nadie entendía por qué un supresor tan importante de tumores mostraba una variación genética, y mucho menos por qué lo hacía en respuesta a la latitud.”
“Ahora creemos que comprendemos por qué: la variante R72 puede haber surgido y haber sido seleccionada en climas más fríos porque incrementa la capacidad del cuerpo para almacenar grasa. Desafortunadamente, esto también puede conducir a un mayor riesgo de obesidad, esteatosis hepática y diabetes.”
Murphy y sus colegas también identificaron dos genes controlados por el p53 que eran perceptiblemente diferentes en los hígados de los ratones con el R72, en comparación con los ratones con el P72: Npc1l1 y Tnf. El Npc1l1 ha sido relacionado con la absorción del colesterol, mientras que el Tnf está asociado con la resistencia a la insulina inducida por obesidad. Estos genes actuaban como “respondedores tempranos” a una dieta alta en grasas y ayudaban a iniciar el desarrollo de obesidad y esteatosis hepática no alcohólica en los ratones con el R72. Puesto que las drogas que inhiben específicamente a estos dos genes ya existen, las usaron como un tratamiento cotidiano para los ratones. El usar ambos inhibidores condujo a decrementos significativos en el aumento de peso y en la acumulación de grasa en los ratones con el R72.
El estudio también podría proporcionar una explicación evolutiva para las diferencias en poblaciones que viven muy alejadas del ecuador. Los ancestros humanos podrían haber sufrido este cambio en el R72 para propiciar el almacenamiento de energía en climas fríos y durante tiempos de hambre. Sin embargo, en la sociedad moderna, la necesidad de este tipo de variante en nuestros genes es innecesaria, lo que lleva en su lugar, a un riesgo mayor de padecer obesidad y diabetes tipo 2. La obesidad es también un factor de riesgo para ciertos tipos de cáncer así que estos hallazgos podrían explicar igualmente, por qué la variante R72 del p53 podría predisponer a ciertas personas al cáncer.
“Hemos mostrado exactamente cómo la variante R72 del p53 está relacionada con enfermedades como la obesidad y la diabetes tipo 2,” dijo Che-Pei Pat Kung, Ph.D., un investigador posdoctoral en el laboratorio de Murphy y primer autor del estudio. “Este estudio no sólo proporciona una base más sólida sobre la relación entre el p53 y el metabolismo, sino que también muestra que enfocarse en el Npc111 y el Tnf podría ser una estrategia efectiva para el tratamiento de la diabetes.”
El equipo de desarrollo comercial de Wistar pondrá totalmente disponibles los modelos de ratones con p53 humano de esta investigación, tanto para socios de desarrollo académico como industrial, interesados en explorar la relación entre el p53 y el metabolismo.
Esta investigación ha sido apoyada por las subvenciones R01 CA102184, P01 CA114046-07 del National Institutes of Health, la subvención P30DK19525 del Penn Diabetes Research Center Mouse Phenotyping Core, y la subvención P30DK050306 del Penn Molecular Pathology and Imaging Core. Los coautores de este estudio, del Instituto Wistar incluyen a Subhasree Basu y Qin Liu. Otros coautores incluyen a Sakina Khaku, Donna George, Julia I-Ju Leu, Frederick Anokye-Danso, y Rexford S. Ahima de la Perelman School en la Escuela de Medicina de la Universidad de Pennsylvania, en Filadelfia.
Fuente: El Instituto Wistar es líder internacional en investigación biomédica, con competencia especial en investigación de cáncer y desarrollo de vacunas. Fundado en 1892 como el primer instituto de investigación biomédica independiente sin fines de lucro, Wistar ha obtenido el prestigioso nombramiento Cancer Center, por parte del National Cancer Institute desde 1972. El Instituto trabaja activamente para garantizar que los avances en investigación pasen del laboratorio a la clínica tan rápido como sea posible. wistar.org.
