Un grupo de científicos ha identificado recientemente un pequeño desacoplador mitocondrial, llamado BAM15, que disminuye la masa adiposa corporal de ratones sin afectar su ingesta de alimentos o su masa muscular ni aumentar la temperatura corporal.
La pandemia de la obesidad
La obesidad afecta a más del 40 por ciento de los adultos en los Estados Unidos y al 13 por ciento de la población mundial. La obesidad atrae una variedad de otras enfermedades, entre ellas, enfermedades cardiovasculares, la diabetes y la enfermedad del hígado graso, lo que hace que la obesidad sea una de las enfermedades más difíciles y cruciales de tratar.
“La obesidad es el mayor problema de salud en los Estados Unidos. Pero es difícil para las personas perder peso y no recuperarlo; seguir una dieta puede ser muy difícil. De esta forma, un método farmacológico o un medicamento podrían ayudar y sería de beneficio para toda la sociedad”, dijo Webster Santos, profesor de química y miembro de la Facultad Cliff y Agnes Lilly de Descubrimiento de Fármacos de la Facultad de Ciencias de Virginia Tech.
El descubrimiento
Santos y sus colegas han identificado recientemente un pequeño desacoplador mitocondrial, llamado BAM15, que disminuye la masa adiposa corporal de ratones sin afectar su ingesta de alimentos o su masa muscular ni aumentar la temperatura corporal. Además, la molécula disminuye la resistencia a la insulina y tiene efectos beneficiosos en el estrés oxidativo y la inflamación.
Los hallazgos, publicados en Nature Communications el 14 de mayo de 2020, son prometedores para el futuro tratamiento y prevención de la obesidad, la diabetes y especialmente la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), un tipo de enfermedad del hígado graso que se caracteriza por inflamación y acumulación de grasa en el hígado. En los próximos años, se espera que este padecimiento se convierta en la principal causa de trasplantes de hígado en los Estados Unidos.
Las mitocondrias se conocen comúnmente como las fábricas de generación de energía de las células. Los orgánulos generan ATP, una molécula que sirve como divisa energética de la célula, y que impulsa el movimiento del cuerpo y otros procesos biológicos que ayudan a nuestro cuerpo a funcionar adecuadamente.
Para producir ATP, los nutrientes deben quemarse y debe establecerse una fuerza motriz de protones (FMP) dentro de las mitocondrias. La FMP se genera a partir de un gradiente de protones, donde existe una mayor concentración de protones fuera de la membrana interna y una menor concentración de protones en la matriz, o el espacio dentro de la membrana interna. La célula crea ATP cada vez que los protones pasan a través de una enzima llamada ATP sintasa, la cual está incrustada en la membrana. Por lo tanto, la oxidación de nutrientes, o la quema de nutrientes, está ligada a la síntesis de ATP.
“Por lo tanto, cualquier cosa que disminuya la FMP tiene el potencial de aumentar la respiración. Los desacopladores mitocondriales son moléculas pequeñas que van a las mitocondrias para ayudar a las células a respirar más. Estos cambian de manera efectiva el metabolismo de la célula para que quememos más calorías sin hacer nada de ejercicio”, dijo Santos, quien es miembro afiliado del Instituto de Ciencias de la Vida Fralin y el Centro para el Descubrimiento de Fármacos de Virginia Tech.
Los desacopladores mitocondriales
Los desacopladores mitocondriales transportan protones a la matriz sin pasar por la ATP sintasa, lo que elimina la FMP. Para restablecer el gradiente, los protones deben ser exportados fuera de la matriz mitocondrial. Como resultado, la célula comienza a quemar combustible a niveles más altos que los necesarios.
Sabiendo que estas moléculas pueden cambiar el metabolismo de una célula, los investigadores querían asegurarse de que el fármaco alcanzara sus objetivos deseados y sobre todo, que fuera seguro. A través de una serie de estudios en ratones, los investigadores descubrieron que el BAM15 no es tóxico, ni siquiera en dosis altas, ni afecta el centro de saciedad en el cerebro, el cual le dice a nuestro cuerpo si tenemos hambre o estamos satisfechos.
En el pasado, muchos fármacos anti-grasa le decían al cuerpo que dejara de comer. Pero como resultado, los pacientes se recuperaban y comían más. En los estudios de BAM15 en ratones, los animales comieron la misma cantidad que el grupo de control, y aun así perdieron masa adiposa.
Otro efecto secundario de los desacopladores mitocondriales anteriores fue el aumento de la temperatura corporal. Usando una sonda rectal, los investigadores midieron la temperatura corporal de los ratones alimentados con BAM15. No encontraron cambios en la temperatura corporal.
No obstante, existe un problema relacionado con la vida media del BAM15. La vida media, o el período durante el que dura la efectividad de un medicamento, es relativamente corto en el modelo de ratones. Para la dosificación oral en humanos, la vida óptima media es mucho más larga.
A pesar de que el BAM15 tiene un gran potencial en los modelos de ratones, el medicamento no necesariamente tendrá éxito en humanos, al menos no esta molécula en particular.
“Básicamente estamos buscando casi el mismo tipo de molécula, pero necesita permanecer en el cuerpo por más tiempo para mostrar un efecto. Estamos modificando ligeramente la estructura química del compuesto. Hasta ahora, hemos creado varios cientos de moléculas relacionadas con esta”, dijo Santos.
El penúltimo objetivo del laboratorio de Santos es hacer la transición del tratamiento anti-grasa de modelos animales a un tratamiento para la EHNA en humanos.
El laboratorio ha utilizado sus mejores compuestos en modelos animales de EHNA, los cuales han demostrado ser efectivos como compuestos anti-EHNA en ratones.
Al lado de Santos trabaja Kyle Hoehn, profesor adjunto de farmacología de la Universidad de Virginia y profesor adjunto de biotecnología y ciencias biomoleculares en la Universidad de Nueva Gales del Sur, en Australia. Hoehn es un experto en fisiología metabólica, que se encarga de realizar los estudios en animales. Santos y Hoehn han estado colaborando durante varios años e incluso fundaron una compañía de biotecnología juntos.
Cofundada por Santos y Hoehn en 2017, Continuum Biosciences tiene como objetivo mejorar las formas en que nuestro cuerpo quema combustible, y luchar contra la capacidad de nuestro cuerpo para almacenar el exceso de nutrientes a medida que envejecemos. Estos prometedores compuestos de tratamiento para la EHNA son propiedad intelectual de su compañía y están patentados por Virginia Tech.
La compañía busca usar desacopladores mitocondriales para algo más que la obesidad y la EHNA. Las moléculas también tienen un efecto único anti-oxígeno que puede minimizar la acumulación de especies de oxígeno reactivas, o estrés oxidativo, en nuestro cuerpo, lo que finalmente da pie a la neurodegeneración y el envejecimiento.
“Si tan solo minimizas el envejecimiento, podrías minimizar el riesgo de la enfermedad de Alzheimer y del mal de Parkinson. Todas estas enfermedades relacionadas con las especies de oxígeno reactivas o con la inflamación podrían beneficiarse de los desacopladores mitocondriales. Por lo tanto, creemos que esto irá por ese camino”, dijo Santos.
Link: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/06/200608132539.htm
Fecha: 8 de junio de 2020
Fuente: Virginia Tech
Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por Virginia Tech. Original escrito por Kendall Daniels. Nota: El contenido podría haber sido editado en estilo y extensión.
Referencia de la publicación:
Stephanie J. Alexopoulos, Sing-Young Chen, Amanda E. Brandon, Joseph M. Salamoun, Frances L. Byrne, Christopher J. Garcia, Martina Beretta, Ellen M. Olzomer, Divya P. Shah, Ashleigh M. Philp, Stefan R. Hargett, Robert T. Lawrence, Brendan Lee, James Sligar, Pascal Carrive, Simon P. Tucker, Andrew Philp, Carolin Lackner, Nigel Turner, Gregory J. Cooney, Webster L. Santos, Kyle L. Hoehn. Mitochondrial uncoupler BAM15 reverses diet-induced obesity and insulin resistance in mice. Nature Communications, 2020; 11 (1) DOI: 10.1038/s41467-020-16298-2
Nota: Instituto Nutrigenómica no se hace responsable de las opiniones expresadas en el presente artículo.
