Otra razón para comer tu brócoli

La diabetes tipo 2 se está haciendo más común a nivel mundial, y no todos los pacientes pueden ser tratados exitosamente con los fármacos existentes. Axelsson et al. analizaron el patrón de la expresión génica asociada con la diabetes tipo 2 y lo compararon con las firmas génicas de miles de fármacos candidatos para hallar compuestos que pudieran contrarrestar los efectos de la diabetes. El candidato principal de este análisis fue el sulforafano, un compuesto natural hallado en el brócoli y en otros vegetales. Los autores mostraron que el sulforafano inhibe la producción de glucosa en células cultivadas y mejora la tolerancia a la glucosa en roedores con dietas altas en grasa o altas en fructosa. Por otra parte, en un ensayo clínico, el extracto de germen de brócoli fue bastante bien tolerado y mejoró la glucosa en ayuno en pacientes humanos con obesidad y diabetes tipo 2 desregulada.

El BSE no tuvo efecto en pacientes con DT2 bien regulada. Sin embargo, sigue siendo posible que dosis más altas de SFN pudieran también afectar la RI, además del efecto directo pronunciado en la expresión de los genes de gluconeogénesis.

El BSE es lo más efectivo en pacientes obesos con DT2 desregulada.

La producción de glucosa es muy alta en la DT2 desregulada, lo cual se refleja en una mayor glucosa sanguínea en ayuno entre los pacientes con DT2 desregulada de nuestro estudio (8.6 ± 0.2 en pacientes con T2D desregulada versus 7.5 ± 0.2 mM en pacientes con T2D bien regulada; P = 0.0001). Consecuentemente, los BSE reducían la glucosa en ayuno en pacientes con DT2 desregulada, pero no en pacientes con DT2 bien regulada (P = 0.023). También observamos una relación entre el IMC y el cambio inducido por el BSE en la HbA1c (P = 0.017), y la HbA1c fue reducida considerablemente después del tratamiento con BSE en pacientes obesos con DT2 desregulada (P = 0.034; Fig. 4B). El BSE era más efectivo para disminuir la glucosa sanguínea en ayuno en pacientes con concentraciones elevadas de triglicéridos en el plasma (P = 0.046 para la relación entre triglicéridos en el plasma al inicio del estudio y Δglucosa; se observó una relación invertida en los pacientes tratados con placebo; P = 0.008; Fig. 4D). También es notable que el BSE era más efectivo para disminuir la glucosa sanguínea en ayuno en pacientes con alto HOMA-IR (P = 0.058 para la relación entre HOMA-IR y Δglucosa; Fig. 4E), y la reducción de la HbA1c, inducida por el BSE, se correlacionaba con un alto índice de esteatosis hepática (P = 0.045; Fig. 4F).

No se presentaron efectos adversos severos del BSE.

La mayoría de los pacientes toleró bien el BSE. Ocho pacientes que recibieron BSE y siete pacientes que recibieron placebos informaron de efectos secundarios gastrointestinales como deposiciones sueltas y flatulencia, típicamente presentes durante los primeros días del periodo de tratamiento, después de los cuales estos síntomas desaparecieron. Diez pacientes tratados con BSE y cinco con placebos, presentaron leves infecciones respiratorias, y también hubo algunos otros que presentaron eventos adversos, incluyendo padecimientos ortopédicos, muy probablemente sin relación con el compuesto del estudio (tabla S5). De los 103 pacientes, 6 (5 con BSE y 1 con placebo) detuvieron el estudio debido a náusea (2 pacientes), dolor de cabeza (1 paciente), glucosa por encima de 15 mM (uno de los criterios de exclusión; 1 paciente), visita al hospital por supuesto íleo (tratado exitosamente posteriormente; 1 paciente), y depresión (1 paciente con placebo) (tabla S6).

DEBATE

En conjunto, nuestros datos muestran que el SFN reduce la producción de glucosa, en parte mediante la translocación de NRF2 y una menor expresión de las enzimas gluconeogenéticas clave, y que el SFN altamente concentrado, administrado como BSE mejora la glucosa en ayuno y la HbA1c en pacientes obesos con DT2 desregulada. El BSE fue bien tolerado, y el SFN redujo la producción de glucosa mediante mecanismos diferentes a los de la metformina. El SFN también protege contra complicaciones diabéticas como neuropatía, falla renal, y arterosclerosis en modelos animales debido a sus efectos antioxidantes (49-52).

Nuestros datos sugieren que el BSE tiene un efecto directo en la gluconeogénesis más que en la sensibilidad a la insulina, pero el grado de RI todavía podría influir en la eficacia del BSE mediante actividad constitutiva alterada del NRF2. Se ha demostrado que las señales de comunicación de la insulina activan el NRF2 mediante la Fosfoinositol 3-quinasa (53). Por otro lado, estudios en cardiomiocitos han demostrado que el NRF2 se activa en las etapas tempranas de la DT2 para proteger contra un mayor número de especies de oxígeno reactivo, pero es disminuido en etapas posteriores de la enfermedad (54). Esto fue respaldado posteriormente por observaciones de una menor expresión de NRF2 en animales con RI (55, 56) y esteatosis hepática (27, 28).

No es sorprendente que el BSE fuera lo más efectivo en los pacientes obesos con DT2 desregulada. Primero, nuestros experimentos en animales demostraron un efecto del SFN en el control de la glucosa en animales metabólicamente desregulados que llevaban una dieta HFD, pero no en animales metabólicamente bien regulados que llevaban una dieta baja en grasas. En segundo lugar, la tasa gluconeogenética se correlacionó con el peso corporal en ratones con diabetes inducida por la dieta, y el SFN redujo la tasa gluconeogenética específicamente en los ratones más pesados. En tercer lugar, la producción de glucosa hepática es a menudo excesiva en pacientes con alta HbA1c, mientras que pacientes con una baja HbA1c principalmente presentan una deficiencia del consumo de glucosa periférica (47). En cuarto lugar, se ha demostrado que la producción de glucosa hepática es superior, particularmente en pacientes obesos con DT2, potencialmente mediante ácidos grasos libres elevados (34-36).

Hay una regulación anormal de la producción de glucosa hepática en las primeras etapas del desarrollo de la DT2, pero esta es típicamente compensada por una mayor secreción de insulina (57). Se ha demostrado que el SFN protege de daño celular β pancreático en animales (58). No observamos cambios en la secreción de insulina, medido como HOMA-B e índice insulinogénico, y el BSE no afectó la glucosa en ayuno o la HbA1c en pacientes con DT2 bien regulada. Sin embargo, observamos que el SFN impedía el desarrollo de hiperglucemia en ratas a las cuales se modificó la dieta, y sería de interés estudiar longitudinalmente los efectos a largo plazo del BSE en la producción de glucosa y en la capacidad de secreción de insulina en individuos pre diabéticos.

Las tiazolidinedionas y la metformina no obtuvieron una consideración particularmente alta en las comparaciones de fármacos, lo que sugiere que no afectan la red de coexpresión génica hepática que estaba relacionada con la hiperglucemia en este caso, sino que ejercen sus efectos mediante otras rutas. No es completamente sorprendente ya que estos fármacos tienen diferentes mecanismos de acción al del SFN.

Se ha demostrado que un 1% [unidades de la DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)] de decremento en la HbA1c, corresponde a un 37% menor riesgo de complicaciones micro vasculares (59). El tratamiento con BSE redujo la HbA1c de 57.1 mmol/mol (o 7.38%) a 53.4 mmol/mol (o 7.04%) en pacientes obesos con DT2 desregulada. De ese modo, los pacientes lograron el 7% de la meta del tratamiento recomendada por la Asociación Americana de Diabetes (60), lo cual muy probablemente representa un efecto clínico de consideración.

Aunque el efecto del BSE en la producción de glucosa fue desechado in vitro cuando se evitaba la conversión de glucorafanina en SFN, no podemos determinar por completo que el SFN explique el efecto del BSE dado a los pacientes. Altas dosis de BSE no pueden ser todavía recomendadas a los pacientes como un tratamiento farmacológico, sino que requeriría mayores estudios, incluyendo datos sobre cuáles grupos de pacientes potencialmente se beneficiarían más de este.

Finalmente, los hallazgos proporcionan soporte para utilizar firmas patológicas con base en las redes de coexpresión para investigar firmas de fármacos, utilizando de esta forma, los grandes depósitos públicos de datos de expresión génica, como una de las muchas estrategias para retomar compuestos de relevancia clínica inmediata.

MATERIALES Y MÉTODOS

Diseño del estudio

Primero, utilizamos datos de expresión génica publicados (18) para construir una firma patológica hepática de 50 genes, e identificamos al SFN como un tratamiento potencial para la sobre producción de glucosa hepática. Luego, estudiamos los efectos del SFN en la línea celular del hepatocarcinoma H4IIE, principalmente hepatocitos de ratones, y modelos animales diabéticos (ratas Wistar y C57BL/6JbomTac, y ratones C57BL/6J a los que se dio una dieta con alto contenido en grasas o en fructosa). Los números de pruebas/animales independientes utilizados para cada experimento son indicados en los textos de las figuras. Finalmente, investigamos el efecto del BSE con contenido de SFN en pacientes con DT2 en un estudio aleatorizado controlado con dos ramas paralelas. Los criterios pre definidos de inclusión y exclusión para el estudio clínico están descritos en los Materiales y Métodos Suplementarios.

Los pacientes con DT2 de ascendencia escandinava fueron reclutados del cohorte del estudio All New Diabetics In Scania (ANDIS), asistieron a una visita de chequeo, seguida de una OGTT 2 semanas después. Posteriormente se proporcionó un placebo o polvo de BSE de manera de doble ciego como mezclas secas, en bolsas selladas del tamaño de una porción, con forma y tamaño similares. La aleatorización fue realizada utilizando un algoritmo de aleatorización bloqueada en ordenador. Después del periodo de tratamiento de 12 semanas, los pacientes volvieron a una visita final, que incluía una OGTT. Todos los análisis de datos fueron realizados con una evaluación de los resultados. Sólo los pacientes que habían tomado >75% de su compuesto durante el periodo total del estudio, y >80% durante el último mes fueron incluidos en los análisis. El estudio clínico fue realizado en el hospital universitario Skåne, en Suecia. El estudio fue aprobado por el Comité Regional de Ética de Lund, y todos los pacientes expresaron su consentimiento informado por escrito.

El número de identificación de ClinicalTrials.gov es NCT02801448. Para más detalles, vea los Materiales y Métodos Suplementarios.

Estadística

Se analizaron datos experimentales in vitro y animales utilizando la prueba de Student. Se determinaron los efectos aditivos versus sinérgicos del SFN, la metformina, y la insulina, en la producción de glucosa, comparando datos esperados y observados. Debido que la insulina causó un 40% de reducción, y la metformina a 250 μM causó un 40% de reducción, esperaríamos una reducción del 64% si los efectos fueran sólo aditivos, en tanto que la reducción observada fue del 70% (P = 0.005 para los efectos esperados contra los observados como se muestra en la Fig. 1B). Para el estudio clínico, las variables de efecto principales fueron la HbA1c y la glucosa en ayuno, después versus antes del tratamiento (ΔHbA1c y Δglucosa). Todos los análisis fueron realizados utilizando una prueba de Student de una cola, entre las ramas de placebos y BSE. También utilizamos regresión lineal de dos colas para comparar la relación entre variables metabólicas y ΔHbA1c y Δglucosa, como se describe en el texto.

Fecha: 14 de junio de 2017

Link: http://stm.sciencemag.org/content/9/394/eaah4477

Science Translational Medicine  

Vol. 9, Edición 394, eaah4477

DOI: 10.1126/scitranslmed.aah4477

Autores: Annika S. Axelsson1, Emily Tubbs1, Brig Mecham2, Shaji Chacko3, Hannah A. Nenonen1, Yunzhao Tang1, Jed W. Fahey4, Jonathan M. J. Derry5, Claes B. Wollheim1,6, Nils Wierup1, Morey W. Haymond3, Stephen H. Friend5, Hindrik Mulder1 and Anders H. Rosengren1,5,7,*

MATERIALES SUPLEMENTARIOS

www.sciencetranslationalmedicine.org/cgi/content/full/9/394/eaah4477/DC1

Nota: Instituto Nutrigenómica no se hace responsable de las opiniones expresadas en el presente artículo.