El pan afecta los parámetros clínicos e induce respuestas glucémicas personales asociadas con el microbioma intestinal

Puntos destacados

• Una prueba cruzada no muestra un efecto clínico diferencial del pan blanco contra el pan integral de masa fermentada
• La composición del microbioma, en general, mostró resiliencia a la intervención alimenticia con pan
• La respuesta glucémica de los dos tipos de pan varía bastante de persona a persona
• El clasificador con base en el microbioma predice de forma precisa el tipo de pan que induce determinada respuesta glucémica

Alta variabilidad interpersonal en la respuesta glucémica postprandial al pan

La falta de efectos diferenciales de tratamiento entre el pan blanco y el pan integral supone que cualquiera de los dos tipos de pan ejerce efectos similares en cada individuo o, lo que resulta más intrigante, que el efecto de cada tipo de pan es específico para cada persona, al punto que, promediado entre los sujetos del cohorte, el tipo de pan no afecta al promedio general. Una de las formas a través de las cuales el pan, alimento rico en carbohidratos, podría ejercer su efecto clínico es a través de cambios en los niveles de glucosa sanguínea que provoca (PPGR) y la cascada de efectos sistémicos que le siguen. Examinar la diferencia entre la PPGR promedio al pan blanco y la PPGR promedio al pan integral sostiene la última hipótesis, puesto que numerosos individuos exhiben una PPGR contraria al pan blanco e integral (Figura 4a). Este resultado, es además, apoyado por evidencia previa con respecto a la alta variabilidad interpersonal en las PPGRs a las comidas de la vida real (Zeevi et al., 2015).

Figura 4

Variabilidad interpersonal relevante en la respuesta glucémica postprandial al pan

(A) Diferencias entre la PPGR promedio al pan blanco e integral, para sujetos en los grupos SW (amarillo) y WS (violeta). Observe que diez sujetos tenían respuestas más altas al pan integral.

(B) La distribución de respuestas estandarizadas al pan blanco (azul), pan blanco con mantequilla (azul claro), pan integral (violeta), y pan integral con mantequilla (violeta claro) exhiben una varianza considerablemente mayor (Prueba F p < 10−10) en comparación con la distribución esperada, con base solamente en la variabilidad intrapersonal (línea negra).

(C) Una comparación de la desviación estándar de respuestas postprandiales estandarizadas a diferentes comidas, mostrando que cada tipo de comida exhibe de manera individual una variabilidad considerablemente mayor en la respuesta, de lo que se espera con base sólo en la variabilidad intrapersonal (∗prueba F p < 0.05; ∗∗p < 0.001).

(D) La curva de la característica operativa del receptor (ROC) de la clasificación del tipo de pan que induce la PPGR para cada sujeto, con base solamente en los datos iniciales del microbioma, AUC = 0.83.

Las predicciones fueron generadas utilizando un algoritmo de regresión de potenciación de gradiente en una validación cruzada dejando uno fuera. S.D., masa fermentada. WS, consumo de pan blanco blanco seguido de consumo de pan integral. SW, consumo de pan integral seguido de consumo de pan blanco.

Para probar si hay una respuesta personalizada estadísticamente relevante al tipo de pan, utilizamos las PPGRs de nuestros sujetos a 75 g de glucosa de los diferentes tipos de pan consumidos, con o sin mantequilla, en forma de comidas estandarizadas (Métodos STAR). Diseñamos un marco estadístico con el fin de probar si la variabilidad en la PPGR a cada tipo de pan consumido es más alta que la esperada dada la variabilidad intrapersonal (Métodos STAR). Nuestra hipótesis nula, basada en el índice glucémico (Jenkins et al., 1981), plantea que no hay respuestas personalizadas, o sea, que la PPGR a diferentes tipos de comidas es una propiedad intrínseca de los alimentos y que cualquier variabilidad en la PPGR es estrictamente intrapersonal. Más específicamente, nuestra hipótesis nula asume que, para cualquier alimento, la proporción entre su PPGR y la PPGR a la glucosa debería ser la misma para todos los individuos de la población. De esta forma, bajo esta hipótesis nula, la PPGR de un individuo o un alimento específico debería seguir una distribución normal con una media igual a la PPGR de ese individuo a la glucosa, multiplicada por la proporción entre la PPGR al alimento y a la glucosa de la población, con una desviación estándar igual a la variabilidad intrapersonal de ese individuo. Estandarizar las medidas de PPGR de cada persona a un alimento dado utilizando estos estimadores debería, por consiguiente, dar como resultado una distribución normal estándar (de media 0 y varianza 1).

De manera notable, al realizar este proceso de estandarización y comparar la distribución de comidas estandarizadas con la normal estándar esperada, vemos una varianza considerablemente más alta tanto al combinar todas las comidas (prueba F para igualdad dos varianzas [Jones, 1994] p < 10−10; Figura 4B) como para cuando cada tipo de comida es considerado de manera independiente (p < 0.05; Figura 4C).

Este resultado indica que los individuos exhiben PPGRs personalizadas al pan, lo que refuerza nuestro hallazgo previo de que una fuente muy importante de variabilidad en la respuesta a los alimentos es interpersonal (Zeevi et al., 2015). Entonces, en consideración de que el efecto de un alimento en los parámetros metabólicos es en parte controlado por la PPGR inducida por ese alimento, nuestros resultados sugieren que una respuesta dichas respuestas glucémicas personalizadas deberían ser medidas y consideradas al evaluar los efectos de los alimentos. Postulamos la hipótesis de que esto podría explicar varias contradicciones en los textos científicos con relación a los efectos de diferentes alimentos.

Predicción de pan que induce una respuesta glucémica personal usando características del microbioma

Siguiendo la importante variabilidad interpersonal que detectamos en las PPGRs a diferentes tipos de comidas y la manifestación de PPGRs contrarias a los dos tipos de pan, nos preguntamos si podíamos predecir a partir de las medidas de origen, por anticipado, si es el pan blanco o el integral el que induce respuestas glucémicas bajas para cada individuo.

Como referencia, observamos que el índice glucémico publicado para tipos de pan similares era de 70 y 54 para el pan blanco y el integral, respectivamente (Foster-Powell et al., 2002). Puesto que el índice glucémico ignora de manera inherente las diferencias interindividuales, esto tarería como consecuencia una clasificación errónea de los 10 sujetos que tenían respuestas glucémicas más bajas al pan blanco que al pan integral (Figura 4A).

Diseñamos un algoritmo de clasificación con base en la regresión de potenciación de gradiente (Friedman, 2001), puesto que estos algoritmos pueden modelar relaciones no lineales complejas. Utilizamos solamente características derivadas de la muestra de base del microbioma (recolectada a los T = −1 días, Figura 1A), concretamente, las abundancias relativas de especies del microbioma derivadas utilizando MetaPhlAn (Truong et al., 2015); abundancias relativas de genes microbianos, módulos KEGG y rutas KEGG (Kanehisa y Goto, 2000); y la proporción de reads metagenómicos representados en el genoma humano, en el catálogo de referencia integrado del microbioma intestinal humano (Li et al., 2014) y en una colección de genomas microbianos completos (Métodos STAR).

Evaluamos el nivel de funcionamiento de nuestro modelo utilizando el modelo estándar de validación cruzada dejando uno fuera (CV), por medio del cual un modelo es dirigido a todos los sujetos excepto uno, y luego produce una predicción para el sujeto dejado al margen. En cada ejercicio del CV, realizamos una extensiva selección de características para asegurarnos de que el número de las mismas no fuera excesivo, considerando el número de ejemplos de entrenamiento, de ese modo reduciendo el riesgo de sobre preparación. Para reducir el inmenso espacio de características de abundancia relativa de genes microbianos, realizamos un análisis de componentes principales (PCA) en el conjunto de entrenamiento de cada CV y seleccionamos cuatro PCs. Para las especies, rutas y abundancia de módulos, eliminamos características escasas y las correlacionadas con otras características entre el conjunto de entrenamiento de cada CV, y luego retuvimos sólo las seis características principales mejor correlacionadas con el resultado del conjunto de entrenamiento de cada iteración del CV.

De manera notable, las predicciones del modelo eran altamente precisas con  un área bajo la curva (AUC) de características operativas del receptor (ROC) de 0.83 (Figura 4D), demostrando que el pan que induce la respuesta glucémica puede ser clasificado de manera precisa para cada sujeto utilizando sólo datos del microbioma. Observamos que serán necesarias investigaciones adicionales para validar estos resultados en datos adicionales. Ajustar el algoritmo de predicción en todos los sujetos combinados reveló que algunas de las características informativas eran las abundancias relativas derivadas de MetaPhlAn de Coprobacter fastidiosus y Lachnospiraceae bacterium 3_1_46FAA.

Mientras que los mecanismos exactos del efecto de la microbiota intestinal en el control glucémico todavía han de ser aclarados, nuestro predictor altamente preciso demuestra que las respuestas personalizadas al pan pueden ser predecibles y que dichos predictores pueden poseer relevancia clínica. Por otro lado, puesto que esta predicción fue basada en datos derivados de muestras fecales, esto demuestra la adecuación de esta medida de representación en tal predicción.

Fecha: Volumen 25, Edición 6, p1243–1253.e5, 6 junio de 2017

Link: http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(17)30288-7

Autores: Tal Korem, David Zeevi, Niv Zmora, Omer Weissbrod, Noam Bar, Maya Lotan-Pompan, Tali Avnit-Sagi, Noa Kosower, Gal Malka, Michal Rein, Jotham Suez, Ben Z. Goldberg, Adina Weinberger, Avraham A. Levy, Eran Elinav, Eran Segal

Nota: Instituto Nutrigenómica no se hace responsable de las opiniones expresadas en el presente artículo.