Acelerar las terapias de células T, con biomateriales con propiedades inmunes asemejadas
Un grupo de investigadores ha desarrollado un método de expansión de células T a base de materiales, utilizando una estructura de biomaterial mimético a las APC, la cual ayuda a lograr una mayor expansión de las células T primarias de ratones y humanos que la lograda con métodos existentes.
Los inmunólogos y oncólogos están valiéndose del sistema inmune del cuerpo para luchar contra el cáncer y otras enfermedades, con técnicas adoptivas de transferencia celular.
En una respuesta inmune normal, un tipo de glóbulos blancos conocidos como células T son instruidos por otro tipo de células inmunes llamadas células presentadoras de antígeno (APC por sus siglas en inglés) a reproducirse y mantenerse con vida. Los procesos adoptivos de transferencia celular están imitando exactamente este proceso en una caja de cultivo, tomando células de pacientes, multiplicándolas, algunas veces modificándolas genéticamente, y luego devolviéndolas a los pacientes para que puedan, por ejemplo, identificar y matar células cancerosas en ellos. Sin embargo, estos procesos a menudo toman semanas para producir lotes de células terapéuticas lo suficientemente grandes y reactivas como para eliminar a las células objetivo.
El estudio
Un equipo dirigido por David Mooney en el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada, de Harvard, y de la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas (SEAS) John A. Paulson, acaba de informar en Nature Biotechnology sobre el método de expansión de células T a base de materiales que podría ayudar a superar esos obstáculos. Con una estructura de biomateriales que se asemeja a las APC, los investigadores logran una mayor expansión de las células T primarias de ratones y humanos que con los métodos existentes. Han demostrado el potencial del método en un modelo de linfoma en ratones tratados con células T que expresan receptores de antígeno quimérico (células CAR-T) que están diseñadas para anidarse en las células del linfoma y destruirlas.
“Nuestro método imita de manera muy fiel cómo las APCs presentan sus impulsos estimulantes a células T primarias en su membrana exterior y cómo liberan factores solubles que mejoran la supervivencia de las células T. Como resultado, logramos una expansión mayor y mucho más rápida. Al variar la composición de los lípidos, impulsos y factores de difusión en las estructuras, diseñamos una plataforma muy versátil y flexible que puede ser usada para amplificar poblaciones específicas de células T a partir de muestras de sangre, y que podrían ser utilizadas en terapias existentes como las de células CAR-T,” dijo Mooney, Ph.D., miembro de la Facultad Central del Instituto Wyss y líder de su Plataforma de Inmunomateriales. Mooney, también es profesor titular del puesto Robert P. Pinkas Family, de Bioingeniería, en la SEAS.
El proceso del descubrimiento
Para rediseñar una estructura que imite el comportamiento de las APC, el equipo primero cargó diminutos bastoncillos de silicio mesoporoso (MSRs) con Interleucina 2 (IL-2) — un factor producido por las APCs que prolonga la supervivencia de las células T asociadas. Los MSRs fueron después recubiertos con lípidos que formaron una delgada bicapa de lípidos soportada (SLB por sus siglas en inglés), la cual se asemeja a la membrana exterior de las APCs y a la cual los investigadores después pusieron en funcionamiento con un par de anticuerpos estimuladores de células T que permanecen móviles en la capa de lípidos y que pueden unirse a moléculas receptoras/co receptoras en la superficie de las células T. En un medio de cultivo, las estructuras 3D se formaron espontáneamente a través del establecimiento y amontonamiento de los bastoncillos, formando poros lo suficientemente grandes como para permitir la entrada, movimiento y acumulación de células T, de esa manera, permitiéndoles multiplicarse.
En una serie de comparaciones directas, el equipo de Mooney demostró que las estructuras que imitan el comportamiento de las APCs tenían mejores resultados que los métodos que involucraban las cuentas de expansión comercialmente disponibles (Dynabeads), las cuales se ocupan actualmente en métodos clínicos de transferencia celular adoptiva. “En una dosis única, las estructuras que imitan el comportamiento de las APCs daban como resultado una extensión de 2 a 10 veces mayor de las células T humanas y de ratones que las Dynabeads. Como otra ventaja, las estructuras que imitan el comportamiento de las APCs nos permitieron ajustar las proporciones de sub poblaciones de células T con diferentes papeles en la respuestas inmunes deseadas, lo cual en el futuro podría incrementar su funcionalidad,” dijo David Zhang, segundo autor del estudio y estudiante de posgrado que trabaja con Mooney.
Con base en estos hallazgos, los investigadores demostraron la utilidad de su plataforma de expansión de células T en un modelo terapéutico.
“Motivados por los recientes avances en las terapias de células CAR-T, demostramos que un producto específico de células CAR-T expandido con una estructura que imita el comportamiento de las APCs podría facilitar el tratamiento de un modelo de ratones de cáncer de linfoma humano,” dijo el primer autor Alexander Cheung, Ph.D., quien inició el proyecto en el equipo de Mooney y ahora es científico en la UNUM Therapeutics en Cambridge, Massachusetts. Una estructura que imita el comportamiento de las APCs, que fue diseñada para activar un tipo específico de célula CAR-T fue capaz de generar mayores números de las células T modificadas durante períodos más largos de cultivo que las cuentas de expansión análogamente diseñadas, y las células resultantes eran similarmente efectivas para matar las células del linfoma en ratones.
Después de usar exitosamente el material para expandir todas las células presentes en una muestra, el equipo demostró que las estructuras que imitan el comportamiento de las APCs, también podrían ser usadas para expandir clones de células T específicas de antígenos a partir de una mezcla más compleja de las células. Dichos clones de las células T son constantemente desarrollados por el sistema humano para reconocer pequeños péptidos específicos contenidos en proteínas extrañas. Con este fin, los investigadores incorporaron moléculas en las estructuras, las cuales son conocidas como el principal complejo de histocompatibilidad (MHC por sus siglas en inglés) y que presentaba pequeños péptidos derivados de proteínas virales a las células T.
El futuro
“Con base en estudios en los cuales demostramos que las estructuras que imitan el comportamiento de las APCs también tienen un potencial superior para enriquecer y expandir específicamente sus poblaciones poco comunes de células T a partir de la sangre, creemos firmemente que hemos creado una tecnología de una plataforma efectiva que podría facilitar inmunoterapias de precisión más efectivas,” dijo Cheng.
“Las estructuras bio inspiradas, activadoras de células T, desarrolladas por la plataforma de inmunomateriales del Instituto Wyss, podrían acelerar el éxito de muchos métodos inmunoterapéuticos en la clínica, lo que significaría salvar la vida para un amplio espectro de pacientes, además de representar un avance para la medicina personalizada,” dijo el director fundador del Instituto Wyss, Donald Ingber, M.D., Ph.D., quién es también profesor titular del puesto Judah Folkman, de biología vascular en la HMS y del Programa de Biología Vascular en el Hospital Infantil de Boston, así como profesor de bioingeniería en la SEAS.
Además, Sandeep Koshy, Ph.D., quien trabajó como estudiante de posgrado en el equipo de Mooney, y quien es ahora investigador de inmuno-oncología en los Institutos de Novartis para la Investigación Biomédica en Cambridge, Massachusetts, es autor del estudio. El trabajo fue auspiciado por el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada de la Universidad de Harvard, los National Institutes of Health, y la Fundación Nacional de Ciencias.
Fecha: 15 de enero de 2018
Fuente: Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada, de Harvard
Link: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180115120555.htm
Fuente original de la historia:
Materiales proporcionados por el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada, de la Universidad de Harvard. Original escrito por Benjamin Boettner. Nota: el contenido podría haber sido editado en estilo y extensión.
Referencia de la publicación:
Alexander S Cheung, David K Y Zhang, Sandeep T Koshy, David J Mooney. Scaffolds that mimic antigen-presenting cells enable ex vivo expansion of primary T cells. Nature Biotechnology, 2018; DOI: 10.1038/nbt.4047
Nota: Instituto Nutrigenómica no se hace responsable de las opiniones expresadas en el presente artículo.
