Resumen
Se sabe que aun pequeñas dosis de antibióticos reducen la diversidad del microbioma intestinal. Sin embargo, sólo existen modelos matemáticos limitados de la dinámica relacionada tiempo-respuesta. Aquí, nos inspiramos de un esquema de un horizonte de estabilidad y desarrollamos un modelo de impulso-respuesta de la perturbación de los antibióticos. Ajustamos este modelo a datos anteriormente publicados donde algunos individuos tomaron un tratamiento de antibióticos durante 10 días (clindamicina o ciprofloxacino) y se les tomaron muestras durante un periodo de hasta un año posteriormente. Ajustando un modelo extendido que permite una transición a un estado estable alternativo, hallamos respaldo para una transición a largo plazo a un estado comunitario alternativo un año después de tomar antibióticos. Esto implica que un solo tratamiento de antibióticos no sólo reduce la diversidad de la flora intestinal durante un periodo de hasta un año, sino que también altera su composición, posiblemente de manera indefinida. Nuestros resultados proporcionan un respaldo cuantitativo para una imagen conceptual del microbioma intestinal y demuestran que los modelos sencillos pueden proporcionar nuevos conocimientos biológicos.
Debate
Comenzando desde una imagen conceptual cualitativa del microbioma intestinal situado en un horizonte de estabilidad, hemos desarrollado un modelo matemático sencillo de su respuesta a la perturbación. Con algunos supuestos ecológicos simplificadores, principalmente que la diversidad filogenética el microbioma intestinal con relación a valor de línea de base, de cierto modo, parametriza este entorno de estabilidad, hemos demostrado que la respuesta del microbioma intestinal a un tratamiento corto con antibióticos puede ser modelada como un impulso que actúa en un oscilador armónico amortiguado. Resulta crucial que las simplificaciones involucradas parecen estar justificadas a nivel fundamental, puesto que este modelo demuestra capturar exitosamente la dinámica de los datos empíricos. A partir de esto, nosotros sugerimos que las fuerzas restaurativas que contribuyen a la resiliencia del microbioma intestinal ante las perturbaciones son proporcionales a los desplazamientos desde el punto de equilibrio, y que el sistema está sobre amortiguado.
Nuestro método utiliza un modelo conceptual sencillo para dar una visión mecanicista. Zaura et al. (2015) hicieron la observación a partir de su conjunto de datos de que la menor diversidad fue observada después de un mes, en vez de inmediatamente después de que terminó el tratamiento. Esto no puede ser debido a la persistencia del efecto de los antibióticos, puesto que la clindamicina y el
ciprofloxacino tienen sólo vidas medias del orden de horas (Leigh 1981; Bergan et al. 1987). Nuestro modelo nos da un marco mecanicista para pensar en este retraso temporal: los efectos completos del impulso pasajero toman tiempo en ser notados debido a la naturaleza sobre amortiguada del sistema, y hallamos un factor consistente de amortiguamiento para ambos antibióticos analizados.
También hemos demostrado cómo este marco de modelación puede ser utilizado para comparar diferentes hipótesis sobre el efecto a largo plazo de la perturbación de los antibióticos en el microbioma intestinal al ajustar diferentes modelos y utilizar la selección de modelos bayesianos. Nuestro trabajo de modelación proporciona una línea adicional de evidencia de que aunque la restauración a corto plazo obedece a un modelo sencillo de respuesta a los impulsos, el estado comunitario subyacente a largo plazo puede estar alterado fundamentalmente por un tratamiento con antibióticos, como fue sugerido anteriormente por otros (Dethlefsen & Relman 2011), lo que genera dudas sobre el impacto a largo plazo del uso de antibióticos en el microbioma intestinal.
A pesar de la complejidad del conjunto de datos y la dependencia de probabilidades desinformativas a priori, hallamos evidencia de que un modelo con una transición de estado era mejor soportado, lo cual no fue observado en individuos que tomaban placebos.
La transición a un nuevo estado con una diversidad reducida podría incrementar el riesgo de colonización y sobre crecimiento de especies patógenas. Aun si es sólo marginal, cuando se considera a nivel poblacional, esto podría significar que los antibióticos tienen consecuencias de salud sustancialmente negativas que podrían respaldar la reducción de la duración del tratamiento con antibióticos, además del interés por la resistencia de los antibióticos (Llewelyn et al. 2017). Modelar el impacto de diferentes dosis y tratamientos a largo plazo en el microbioma podría ayudar a influir en el uso de antibióticos en la atención clínica de rutina.
Aunque la evidencia de una transición de estado a largo plazo es débil al momento, podemos al menos concluir que la restauración de la diversidad después de un año no parece obedecer la misma dinámica subyacente que rige la respuesta inicial, aun si permanecemos agnósticos sobre el refinamiento más apropiado del modelo. Esta disparidad entre el tiempo-evolución del sistema en el corto y largo plazo es relevante para la distinción entre diferentes definiciones de resiliencia. Implícito en algunas definiciones de resiliencia ecológica, se encuentra el supuesto de que la forma fundamental del horizonte de estabilidad permanece sin alteraciones (Gunderson 2000), lo cual también adoptamos aquí, pero es posible que este supuesto sea inválido y también deberá ser modelado de forma explícita.
El tamaño de nuestra muestra es pequeño, por lo que los cálculos posteriores precisos para los parámetros que obtenemos no deberán ser sobre interpretados, pero comparar a los antibióticos utilizando estos cálculos representa otra aplicación práctica de dichos modelos sencillos. No obstante, estos cálculos posteriores para los parámetros del modelo fueron bastante holgados, lo que se puede esperar con un conjunto de datos pequeño y escaso. Los modelos de efectos mixtos jerárquicos podrían ofrecer un ajuste mejorado, especialmente si toman en cuenta otras covariables; sin embargo, para esto nos faltaron los metadatos de los participantes del estudio original (Tabla 1).
Un solo indicador claramente no es capaz de capturar toda la complejidad de la comunidad microbiana y sus interacciones. Empero, la observación de que tratar la diversidad filogenética como el punto ‘alto’ del horizonte de estabilidad da como resultado un ajuste razonable de un modelo sencillo es interesante puesto que respalda las observaciones de la redundancia funcional en el microbioma intestinal (Turnbaugh et al. 2007). Una extensión interesante de este trabajo sería ajustar sistemáticamente el modelo a una variedad de indicadores de diversidad y evaluar el ajuste del modelo para ver cuál indicador, o combinación de indicadores, se interpreta más apropiadamente como la variable de estado que parametriza el horizonte de estabilidad. Un enfoque complementario posible podría considerar la diversidad del resistoma intestinal (van Schaik, 2015).
No esperaríamos que el comportamiento con tratamientos más prolongados o repetidos de antibióticos fuera bien descrito por un modelo de respuesta a los impulsos, pero sería posible usar el marco matemático dado aquí para obtener una forma analítica para la posible respuesta del sistema, convolucionando cualquier función de perturbación dada con la respuesta a los impulsos. Todavía resta ver si este modelo sencillo se alteraría en dichas circunstancias.
La detallada naturaleza de la respuesta del microbioma intestinal a la clindamicina y el ciprofloxacino fue individualizada en nuestro conjunto de datos, mientras que otros también han sido observados con una secuenciación general de muestras de participantes saludables a los que se dio cefalosporina de segunda generación (Raymond et al. 2016). Creemos que sería un error reaccionar a esta complejidad asumiendo que ningún modelo simplificado puede capturar detalles generales del ecosistema. En esta etapa de nuestra comprensión, crear un modelo integral inter especie de cientos de miembros del microbioma intestinal parece inextricable. Recomendamos que la investigación del microbioma comience, en su lugar, con modelos sencillos con bases informativas ecológicas y creemos que hay lugar para modelos de ‘pies a cabeza’ utilizando interacciones entre pares para sistemas de complejidad reducida como bio reactores, y modelos de ‘cabeza a pies’ utilizando principios ecológicos generales, como hemos intentado demostrar aquí.
Hemos demostrado que comparar diferentes hipótesis sobre la respuesta del microbioma intestinal a los antibióticos es posible utilizando un modelo sencillo derivado de supuestos mínimos sobre la naturaleza de la diversidad de su equilibrio. Modelos matemáticos futuros del microbioma intestinal, en conjunto con estudios longitudinales cuidadosamente diseñados, ofrecerán muchas más oportunidades para probar rigurosamente las hipótesis ecológicas.
Fuente: www.biorxiv.org
Link: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/11/20/222398
Liam P. Shaw1,2,3, Chris P. Barnes4,5, A. Sarah Walker6, Nigel Klein3, Francois Balloux1
1: Instituto Genético de la UCL, UCL, Londres
2: CoMPLEX, UCL, Londres
3: Instituto de Salud Infantil de la UCL, UCL, Londres
4: Biología de la Célula y el Desarrollo, UCL, Londres
5: Departamento de Genética Evolución y Medio Ambiente (GEE), UCL, Londres
6: Unidad de Pruebas Clínicas MRC de la UCL, UCL, Londres
Nota: Instituto Nutrigenómica no se hace responsable de las opiniones expresadas en el presente artículo.
Agradecimientos
Contribuciones de los autores
LPS concibió el modelo, desarrolló los análisis y escribió el trabajo de investigación. Todos los autores contribuyeron al debate del modelo e hicieron comentarios sobre el trabajo de investigación.
Declaración de accesibilidad de datos
Los conjuntos de datos y los códigos necesarios para reproducir los resultados y las cifras están disponibles como información de respaldo. Todos los datos de secuencia presentados en este trabajo de investigación fueron depositados previamente en el Archivo de Lectura de Secuencia del NCBI como parte de otra publicación (SRA accession SRP057504).
Financiación
LPS tiene respaldo del Consejo de Investigación de Ingeniería y Ciencias Físicas [EP/F500351/1] y del Centro Reuben para Virología y Metagenómica Pediátrica. CBP tiene el respaldo del Fondo Wellcome 097319/Z/11/Z].
Figura suplementaria 1
