El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa compleja, y aunque muchos casos no obedecen a una única causa genética, la evidencia sugiere que los genes juegan un papel relevante en su riesgo y desarrollo. A continuación reviso las principales vías genéticas implicadas, la evidencia reciente y los retos actuales.
Herencia y estimaciones de riesgo genético
- Estudios con gemelos y familias han estimado que la heredabilidad del Alzheimer (es decir, la proporción de variación atribuible a factores genéticos) podría situarse alrededor del 70 % en algunas poblaciones. (The Lancet)
- No obstante, esta estimación varía: la genética no lo explica todo, y los factores ambientales, estilo de vida y otros moduladores epigenéticos también tienen peso.
Tipos de genes implicados
Podemos agrupar los genes relacionados con Alzheimer en dos grandes categorías:
- Genes deterministas (o de causa directa, aunque raros)
- Genes de riesgo (variantes que aumentan la probabilidad de desarrollar la enfermedad, pero no la aseguran)
Genes deterministas (causa directa)
Son muy poco frecuentes, pero cuando están presentes suelen ocasionar formas hereditarias de Alzheimer de aparición temprana (antes de los 65 años).
Los más conocidos son:
- APP (proteína precursora de amiloide)
- PSEN1 (Presenilina 1)
- PSEN2 (Presenilina 2)
Mutaciones en estos genes alteran el procesamiento de la proteína β-amiloide, promoviendo su acumulación en el cerebro. (PMC)
Un ejemplo histórico es la “mutación sueca” en el gen APP, identificada en familias con Alzheimer familiar. (Wikipedia)
Aunque estos casos son muy valiosos para la investigación (porque permiten entender mecanismos biológicos), constituyen una fracción minúscula de todos los casos de Alzheimer.
Genes de riesgo
La mayoría de los casos de Alzheimer (especialmente los de inicio tardío, después de los 65 años) están asociados con variantes genéticas que no son deterministas, sino que incrementan el riesgo.
APOE
El gen más estudiado es APOE (apolipoproteína E). Tiene varias variantes alélicas: ε2, ε3 y ε4. (Mayo Clinic)
- La variante ε4 es la que confiere mayor riesgo: tener una copia de APOE-ε4 puede duplicar o triplicar el riesgo de Alzheimer de inicio tardío, y tener dos copias lo incrementa aún más. (Mayo Clinic)
- No obstante, no todos los portadores de ε4 desarrollan Alzheimer, y muchas personas con Alzheimer no tienen esta variante. Esto indica que la presencia de APOE-ε4 no es suficiente ni necesaria por sí sola. (Mayo Clinic)
- Recientemente, un estudio sugiere que las personas con dos copias de APOE ε4 tienen una probabilidad muy alta de desarrollar Alzheimer en el tiempo, por lo que algunos autores comienzan a considerarla casi como una forma genética “más directa” en ciertos casos. (National Institutes of Health (NIH))
- Además, algunas investigaciones han observado que dietas como la mediterránea podrían atenuar parcialmente el riesgo en personas con APOE-ε4. (massgeneralbrigham.org)
Otras variantes descubiertas por estudios genómicos (GWAS)
Con el avance de los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés), se han identificado decenas de loci que incrementan modestamente el riesgo de Alzheimer. (ScienceDirect)
Algunos ejemplos:
- CLU, CR1, PICALM, TREM2, ABCA7, SORL1
- Estas variantes tienden a estar implicadas en procesos de limpieza de β-amiloide, metabolismo lipídico, respuesta inmune/neuroinflamación y transporte celular. (Nature)
- Un estudio reciente identifica 54 conjuntos génicos significativos que agrupaban rutas sobre amiloide/tau, lípidos, inmunidad y endocitosis. (Nature)
Un artículo reciente titulado “The Spectrum of Genetic Risk in Alzheimer Disease” revisa el panorama actual de estas variantes de riesgo. (PMC)
Interacción gen–ambiente y factores modificadores
Un punto clave es que las variantes genéticas actúan en interacción con factores ambientales, hábitos de vida y otros moduladores. No existe una “orden” genética que asegure el Alzheimer (excepto en los pocos casos deterministas), sino más bien un “terreno predispuesto”.
Algunos aspectos relevantes:
- El resultado de portar una variante de riesgo puede depender de otros genes, de factores epigenéticos, exposición ambiental, dieta, ejercicio, comorbilidades vasculares, etc.
- Por ejemplo, como mencioné, hay evidencia de que una dieta de estilo mediterráneo podría amortiguar el riesgo incluso en portadores de APOE-ε4. (massgeneralbrigham.org)
- También se han comenzado a explorar variantes genéticas protectoras. Por ejemplo, investigadores de Columbia describieron una variante genética que reduce la probabilidad de Alzheimer en hasta un 70 %. (cuimc.columbia.edu)
Además, una revisión reciente titulada “Alzheimer’s Disease: An Updated Overview of Its Genetics” analiza los hallazgos más recientes sobre genes implicados y sus mecanismos posibles. (PMC)
Otro estudio de utilidad clínica reciente evaluó genes mendelianos y genes de riesgo, y planteó recomendaciones para cribado genético en entornos clínicos. (ScienceDirect)
Implicaciones para diagnóstico, prevención y tratamiento
La genética del Alzheimer no solo es interesante desde el punto de vista científico, sino que tiene implicaciones prácticas:
- Conocer las variantes de riesgo puede ayudar a estimar la predisposición individual y orientar estrategias de intervención temprana (aunque aún no se usa ampliamente como herramienta clínica).
- En investigación clínica, la estratificación genética permite diseñar ensayos farmacológicos más precisos (por ejemplo, enrolar a portadores de APOE-ε4).
- A futuro, terapias dirigidas a genes específicos, intervención epigenética o edición genética podrían ser opciones.
- Sin embargo, hay retos éticos y prácticos: la detección de riesgos genéticos puede causar ansiedad, implicaciones en seguros o empleo, y aún no existe garantía de intervención curativa.
Límites, retos y hallazgos recientes
- Aunque se han descubierto muchos genes de riesgo, su efecto individual es pequeño; el reto actual es comprender cómo combinan entre sí y con factores no genéticos.
- Existe una llamada “materia oscura genética”: variantes poco frecuentes o raras aún no bien catalogadas.
- La mayoría de los estudios se han hecho en poblaciones de ascendencia europea; la aplicabilidad a otras poblaciones puede variar.
- Un estudio reciente descubrió que una variante de riesgo para Alzheimer está asociada principalmente en personas de ascendencia africana, lo que subraya la necesidad de diversificar los estudios genéticos. (Stanford Medicine)
- Otro hallazgo reciente sugiere que un gen implicado en Alzheimer (APOE ε4) también podría aumentar riesgo para otros trastornos neurodegenerativos, a través de mecanismos de inflamación crónica. (Nature)
- Algunos estudios recientes publican que el portador de dos copias de APOE ε4 podría tener una forma de Alzheimer más “genética” o predecible, lo que podría replantear las categorías de enfermedad. (The Guardian)
Fecha 29/09/25
Foto: Pixabay
Nota: El Instituto de Nutrigenómica no es responsable de las opiniones expresadas en este artículo.
