Una microbiota alterada por la metformina mejora la tolerancia a la glucosa
Para investigar si una microbiota alterada por la metformina podría contribuir con el efecto de disminución de glucosa de la metformina, transferimos muestras fecales de tres participantes tratados con metformina (antes y 4 meses después de la metformina, aquí denominados microbiota M0 y M4) a ratones libres de gérmenes. Los tres receptores de metformina respondieron de forma similar a la misma en términos de un menor porcentaje de HbA1c, en comparación con la línea de base, después de 2 y 4 meses con metformina. A los ratones se dio una dieta alta en grasas durante una semana antes y durante la colonización de 18 días.
No observamos diferencias en el peso corporal, grasa corporal, o insulina en ayuno entre ratones que recibieron microbiota M4 y M10 (Fig. 3a, b y Fig. Suplementaria 2a-c). Sin embargo, hallamos mejoras en la tolerancia a la glucosa en ratones que recibieron microbiota M4, en comparación con aquellos que recibieron microbiota M0, de dos de los tres donantes (Fig. suplementaria 2d-f) y cuando se combinaron los resultados de los tres experimentos de transferencia (Fig. 3c).
Figura 1 el tratamiento con metformina fomenta cambios rápidos en la composición de la microbiota intestinal. (a-c) Diagramas de cajas (con media) mostrando el IMC, %HbA1c, y glucosa sanguínea en ayuno antes del tratamiento (P0 y M0) y después de 2 y 4 meses en individuos con DT2 aleatorizados con placebos (P2 y P4; n = 18) o metformina (M2 y M4; n = 22), y 6 meses después de la metformina en un subgrupo al cual se cambió de placebos a metformina después del periodo aleatorizado de estudio (P/M6; n = 13). La prueba de rangos con signo de Wilcoxon; *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001. (d) Mapa de calor que muestra los cambios de la abundancia de cepas bacterianas después del tratamiento con placebos o metformina (solamente se muestran cepas con más de 50 lecturas trazadas). Prueba de Wald; *FDR < 0.05; +FDR < 0.01; #FDR < 0.001. (e) Las correlaciones de Pearson entre cambios microbianos observados en M2, en comparación con M0; M4 en comparación con M0; y P/M6 en comparación con P4. (f) Sistema de coabundancia género-género antes (M0) y después de 2 meses con tratamiento de metformina (M2) en individuos con DT2. Los extremos indican correlaciones Spearman de >0.6 o <–0.6 entre géneros presentes en al menos 80% de las muestras
Figure 2 Metformin treatment promotes the growth of gut bacteria.
(a) Boxplots (with median) showing B. adolescentis growth as estimated
by peak-to-trough ratio (PTR) before treatment (P0 and M0) and after 2
and 4 months in individuals with T2D randomized to placebo (P2 and P4;
n = 18) or metformin (M2 and M4; n = 22) and 6 months after metformin
in a subgroup that switched from placebo to metformin after the
randomized study period (P/M6; n = 13). Wilcoxon signed–rank test; *FDR
< 0.05. (b–d) Growth of B. adolescentis, A. muciniphila, and E. coli as single
cultures in the presence or absence of 10-mM metformin (with six technical
replicates). P values were determined by two-way analysis of variance
(ANOVA) with repeated measurements. Data are shown as means ± s.e.m.
Figura 2 El tratamiento con metformina fomenta el crecimiento de bacterias intestinales. (a) Diagramas de caja (con media) que muestran el crecimiento de B. adolescentis, como lo estima el peak-to-trough ratio (PTR) antes del tratamiento (P0 y M0) y después de 2 y 4 meses en individuos con DT2 aleatorizados con placebos (P2 y P4; n = 18) o metformina (M2 y M4; n = 22), y 6 meses después de la metformina en un subgrupo al cual se cambió de placebos a metformina después del periodo aleatorizado de estudio (P/M6; n = 13). La prueba de rangos con signo de Wilcoxon; *FDR < 0.05. (b-d) Crecimiento de B. adolescentis, A. muciniphila, y E. coli como cultivos individuales en la presencia o ausencia de metformina 10-mM (con 6 reproducciones técnicas). Los valores fueron determinados por un análisis de varianza de dos factores (ANOVA) con mediciones repetidas. Los datos se muestran como medias ± e.e.m.
Figura 3 La microbiota alterada por la metformina mejora la tolerancia a la glucosa. (a) Peso corporal de ratones 1 día y 18 días después de la colonización con microbiota fecal obtenida de tres individuos con DT2 antes (M0) y 4 meses después del tratamiento con metformina (M4). (b) Las concentraciones de insulina en el plasma en ayuno medidas en los mismos ratones utilizados, 18 días después de la colonización. (c) las concentraciones de glucosa en el plasma medidas en los mismos ratones utilizados, durante una prueba de tolerancia a la glucosa intraperitoneal 18 días después de la colonización. Los datos se muestran como medias ± e.e.m. y son los resultados combinados de tres experimentos independientes de trasnferencia (mostrados individualmente en la Fig. suplementaria 2) M0: n = 20 ratones; M4; n = 21. Prueba de la suma de rangos de Wilcoxon; *P < 0.05; **P < 0.01. FMT, transferencia de microbiota fecal.
Fecha: publicado en línea 22 de mayo de 2017
Autores: Hao Wu, Eduardo Esteve, Valentina Tremaroli, Muhammad Tanweer Khan, Robert Caesar, Louise Mannerås-Holm, Marcus Ståhlman, Lisa M Olsson, Matteo Serino, Mercè Planas-Fèlix, Gemma Xifra, Josep M Mercader, David Torrents, Rémy Burcelin, Wifredo Ricart, Rosie Perkins, José Manuel Fernàndez-Real & Fredrik Bäckhed
Nota: Instituto Nutrigenómica no se hace responsable de las opiniones expresadas en el presente artículo.
