Un análisis revela la complejidad de la enfermedad, sugiere subtipos clínicos potenciales definidos por la genética y la fisiología.
La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 son tratados con un protocolo generalizado, sin embargo, este método puede hacer que muchos casos sean inadecuadamente administrados. Un nuevo trabajo de investigación realizado por científicos del Broad Institute del MIT y Harvard y el Hospital General de Massachusetts (MGH) indica que los cambios genéticos heredados podrían subyacer a la variabilidad observada entre pacientes en la clínica, con varios procesos pato-fisiológicos, potencialmente conduciendo a niveles altos de azúcar en la sangre y a sus consecuencias derivadas.
Analizando datos genómicos con una herramienta informática que incorpora la complejidad genética, los investigadores identificaron cinco grupos distintos de sitios de ADN que parecen impulsar distintas formas de la enfermedad en maneras únicas.
El trabajo representa un primer paso hacia la utilización de la genética para identificar subtipos de diabetes tipo 2, lo cual podría ayudar a los médicos a prescribir intervenciones con el objetivo de atacar la causa de la enfermedad, en vez de solamente los síntomas.
El estudio aparece en PLOS Medicine.
“Al tratar la diabetes tipo 2 tenemos una docena de medicamentos que podemos usar pero después de iniciar a alguien en el algoritmo estándar es principalmente prueba y error,” dijo el autor asesor Jose Florez, endocrinólogo en el MGH, co-director del Programa de Metabolismo del Instituto Broad, y profesor en la Escuela de Medicina de Harvard. “Necesitamos un método más granular que haga frente a los diversos procesos moleculares que conducen a niveles altos de azúcar en la sangre.”
Se sabe que la diabetes tipo 2 puede ser agrupada, en líneas generales, en casos ocasionados ya sea por la incapacidad de las células beta pancreáticas de producir suficiente insulina, lo que se conoce como deficiencia de insulina; o por la incapacidad del hígado, o los tejidos musculares o adiposos de usar la insulina adecuadamente, lo que se conoce como resistencia a la insulina.
Investigaciones anteriores intentaron definir más subtipos de la diabetes tipo 2 con base en indicadores como la función de las células beta, la resistencia a la insulina, o el índice de masa corporal, sin embargo, dichos rasgos pueden variar ampliamente a través de la vida y durante el curso de la enfermedad.
Las diferencias genéticas heredadas se encuentran presentes en el nacimiento por lo que un método más fiable sería crear subtipos con base en las variaciones de ADN que han sido relacionadas con el riesgo de diabetes en estudios genéticos a larga escala. Estas variaciones pueden ser colocadas en grupos basados en la forma en que impactan los rasgos relacionados con la diabetes; por ejemplo, es probable que los cambios genéticos relacionados con niveles altos de triglicéridos funcionen a través de los mismos procesos biológicos.
Los esfuerzos anteriores para lograrlo usaron un método de “agrupación forzada,” en el cual cada variación genética era asignada solamente a un grupo. Sin embargo, esto fue incapaz de producir patrones que tuvieran sentido biológico.
Miriam Udler, endocrinóloga del MGH e investigadora de posdoctorado en el laboratorio de Florez, utilizó un método diferente. Formó equipo con Gaddy Getz y Jaegil Kim del equipo de Genómica del Cáncer del Instituto Broad, para aplicar un método de “agrupación suavizada” conocido como factorización matricial no negativa bayesiana, el cual permite a cada variante caer en más de un grupo.
“El método de formación de grupos suavizados es mejor para estudiar enfermedades complejas en las cuales los sitios genéticos relacionados con las enfermedades podrían regular no sólo un gen o proceso, sino varios,” dijo Udler.
El estudio
El nuevo trabajo reveló cinco grupos de variantes genéticas, distinguidos por diferentes procesos celulares subyacentes dentro de las principales divisiones existentes de enfermedades resistentes a la insulina y deficientes de insulina.
Dos de estos grupos contienen variantes que sugieren que las células beta no funcionan apropiadamente pero que difieren en sus impactos en los niveles del precursor de insulina, la proinsulina. Los otros tres grupos contienen variantes de ADN relacionadas con la resistencia a la insulina, incluido un grupo mediado por la obesidad, uno definido por el metabolismo alterado de grasas en el hígado, y uno impulsado por defectos en la distribución de grasa en el cuerpo, conocidos como lipodistrofia.
Para confirmar estas observaciones, el equipo analizó datos del proyecto Epigenómico de Hoja de Ruta de los National institutes of Health, un recurso Público de datos epigenómicos para investigación de biología y enfermedades. Hallaron que los genes contenidos en los grupos eran más activos en los tipos de tejido de lo que uno esperaría.
Para probar de mejor forma si se había asignado a cada grupo el mecanismo biológico correcto, los investigadores recolectaron datos de cuatro cohortes independientes de pacientes con diabetes tipo 2 y primero calcularon las puntuaciones de riesgo genético individual de los pacientes para cada grupo. Hallaron que casi un tercio de los pacientes obtuvo puntuaciones altas para sólo un grupo predominante, lo que sugiere que su diabetes podría ser causada predominantemente por un único mecanismo biológico.
Luego, cuando analizaron las medidas de rasgos relacionados con la diabetes de sujetos con puntuaciones altas, vieron patrones que reflejaban fuertemente el mecanismo biológico sospechado y los distinguieron de todos los demás pacientes con diabetes tipo 2 — por ejemplo, se halló que pacientes que caían en el grupo mediado por la obesidad en realidad tenían un mayor índice de masa corporal y un mayor porcentaje de grasa corporal.
Conclusiones
Los resultados parecen reflejar algo de la diversidad observada por los endocrinólogos en la clínica. Por ejemplo, era más probable que personas que tenían altas puntuaciones en el grupo de lipodistrofia fueran más delgadas que el promedio pero que tuvieran diabetes resistente a la insulina, de manera similar a un extraño tipo de diabetes en la cual la grasa se acumula en el hígado, lo que es fundamentalmente un proceso diferente a partir de la resistencia a la insulina que deriva de la obesidad.
“Los grupos de nuestro estudio parecen recapitular lo que observamos en la práctica clínica,» dijo Florez. «Ahora necesitamos determinar si estos grupos se traducen en diferencias en la progresión de la enfermedad, complicaciones y la respuesta al tratamiento.»
Además de cimentar el camino a subtipos clínicamente útiles, el trabajo abre una puerta hacia la diversa pato-fisiología que subyace a la diabetes tipo 2 y ofrece un modelo para aclarar la heterogeneidad de otras enfermedades complejas.
«Este estudio nos ha dado la visión más integral a la fecha de las rutas genéticas que subyacen a las enfermedades comunes, las cuales, si no son tratadas adecuadamente pueden conducir a complicaciones devastadoras,» dijo Udler. «Nos emociona ver cómo nuestro método puede ayudar a los investigadores a avanzar hacia la medicina de precisión para otras enfermedades igualmente.»
Fecha: 21 de septiembre de 2018
Fuente: Broad Institute del MIT y Harvard
Link: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/09/180921151441.htm
Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por el Instituto Broad del MIT y Harvard. Original escrito por Leah Eisenstadt. Nota: el contenido podría haber sido editado en estilo y extensión.
Referencia de la publicación:
Miriam S. Udler, Jaegil Kim, Marcin von Grotthuss, Sílvia Bonàs-Guarch, Joanne B. Cole, Joshua Chiou, Michael Boehnke, Markku Laakso, Gil Atzmon, Benjamin Glaser, Josep M. Mercader, Kyle Gaulton, Jason Flannick, Gad Getz, Jose C. Florez. Type 2 diabetes genetic loci informed by multi-trait associations point to disease mechanisms and subtypes: A soft clustering analysis (Los loci genéticos de la diabetes tipo 2 informados por asociaciones de múltiples rasgos apuntan a los mecanismos de la enfermedad y sus subtipos: Un análisis de agrupación suave). PLOS Medicine, 2018; 15 (9): e1002654 DOI: 10.1371/journal.pmed.1002654
Nota: Instituto Nutrigenómica no se hace responsable de las opiniones expresadas en el presente artículo.
