Resumen
Se sabe que aun pequeñas dosis de antibióticos reducen la diversidad del microbioma intestinal. Sin embargo, sólo existen modelos matemáticos limitados de la dinámica relacionada tiempo-respuesta. Aquí, nos inspiramos de un esquema de un horizonte de estabilidad y desarrollamos un modelo de impulso-respuesta de la perturbación de los antibióticos. Ajustamos este modelo a datos anteriormente publicados donde algunos individuos tomaron un tratamiento de antibióticos durante 10 días (clindamicina o ciprofloxacino) y se les tomaron muestras durante un periodo de hasta un año posteriormente. Ajustando un modelo extendido que permite una transición a un estado estable alternativo, hallamos respaldo para una transición a largo plazo a un estado comunitario alternativo un año después de tomar antibióticos. Esto implica que un solo tratamiento de antibióticos no sólo reduce la diversidad de la flora intestinal durante un periodo de hasta un año, sino que también altera su composición, posiblemente de manera indefinida. Nuestros resultados proporcionan un respaldo cuantitativo para una imagen conceptual del microbioma intestinal y demuestran que los modelos sencillos pueden proporcionar nuevos conocimientos biológicos.
Introducción
El microbioma intestinal humano es un ecosistema complejo y como tal, puede ser considerado en términos ecológicos. Se ha sugerido que la estabilidad relativa del microbioma intestinal en la ausencia de grandes perturbaciones indica la presencia de fuerzas restaurativas dentro de un sistema dinámico (Relman 2012). Aunque la estabilidad parece ser la norma, las perturbaciones a este ecosistema también son importantes cuando se considera el impacto del microbioma intestinal en la salud humana. Un ejemplo de una de las perturbaciones principales es un tratamiento con antibióticos, el cual típicamente da como resultado una marca de reducción de la diversidad de especies antes de la recuperación consecuente (Modi et al. 2014). Aun un tratamiento corto con antibióticos puede dar como resultado efectos a largo plazo en la composición de la comunidad microbiana, quedando la diversidad de las especies en un nivel menor del valor de su línea de base durante un periodo de hasta un año posteriormente (Zaura et al. 2015).
Sin embargo, la naturaleza de la reconstitución del microbioma intestinal sigue siendo un área activa de investigación. Los experimentos de perturbación artificial son utilizados ampliamente para explorar la dinámica subyacente de los sistemas macro ecológicos (Wootton 2010). En el contexto del microbioma intestinal, la respuesta después de los antibióticos ha sido investigada de manera amplia (Sullivan et al. 2001; Dethlefsen et al. 2008; Dethlefsen & Relman 2011). No obstante, a pesar del interés en la aplicación de la teoría ecológica al microbioma intestinal (Pepper & Rosenfeld 2012), existen sólo modelos cuantitativos o mecanicistas limitados de esta respuesta.
Aunque esto pueda deberse a que las respuestas pueden parecer individualizadas (Dethlefsen & Relman 2011), esto no descarta la posibilidad de modelos generalizados que sean aplicables a nivel de la población. Adicionalmente, trabajos recientes sugieren que alteraciones debido a antibióticos específicos son predecibles y reproducibles (Raymond et al. 2015).
Modelos
Aplicar modelos matemáticos a otros sistemas ecológicos sujetos a perturbaciones tiene una larga tradición de aportar información útil sobre su comportamiento (Skellam 1951; May 1973; Scheffer et al. 2001). De manera crucial, permite la comparación de diferentes modelos con base en diferentes hipótesis sobre el comportamiento subsecuente del sistema. Adicionalmente, desarrollar un marco matemático consistente para cuantificar los efectos a largo plazo del uso de antibióticos facilitaría las comparaciones entre diferentes antibióticos y diferentes regímenes, con el potencial de proporcionar información para los métodos de administración de antibióticos (Doron & Davidson 2011).
Algunos trabajos anteriores han intentado modelar las interacciones de las especies en el contexto de los antibióticos usando modelos Lotka-Volterra (Stein et al. 2013), pero dichos modelos requieren muestreos temporales densos y tienen restricción a un pequeño número de especies para hacer inferencias significativas, limitando su aplicabilidad a cuestiones ecológicas más amplias.
Por otra parte, se ha demostrado recientemente que las interacciones microbianas en pares en diferentes escenarios no pueden ser capturadas por una ecuación única, lo que sugiere que los modelos en pares a menudo serán incapaces de predecir la dinámica microbiana (Momeni et al. 2017).
En una imagen esquemática popular tomada de la ecología clásica, el estado del microbioma intestinal es representado por una pelota colocada en un horizonte estable (Holling 1973; Lemon et al. 2012; Relman 2012; Lloyd-Price et al. 2016). Las perturbaciones pueden ser vistas como fuerzas que actúan sobre la pelota para desplazarla de su posición de equilibrio (Lloyd-Price et al. 2016), o bien, alteraciones al horizonte estable (Costello et al. 2012). Aunque esta imagen se presenta por lo general sólo como un modelo conceptual para ayudar a entender la complejidad del ecosistema, nosotros lo utilizamos para derivar un modelo matemático para investigar si podría brindar una imagen mecanicista.
El modelo que desarrollamos aquí, basado en conceptos ecológicos sencillos, permite probar hipótesis cuantitativas sobre el efecto de los antibióticos en el microbioma intestinal. Modelamos el efecto de un breve tratamiento con antibióticos en la diversidad filogenética de la comunidad microbiana como la respuesta del impulso de un oscilador armónico sobre amortiguado (Figura 1; ver Materiales y Métodos), y comparamos parámetros para dos antibióticos ampliamente usados, ajustándolos a datos empíricos previamente publicados por Zaura et al. (2015). Creemos que una variante del modelo con un parámetro extra que tome en cuenta la posibilidad de un valor de equilibro alterado de la diversidad se soporta mejor, proporcionando evidencia de un conjunto de datos escaso de que los antibióticos pueden producir transiciones a estados estables alternativos.
Figura 1. Un modelo de la respuesta al impulso de la perturbación de los antibióticos en el microbioma intestinal. Representamos el microbioma intestinal como una unidad de masa en un horizonte estable, donde la altura corresponde a la diversidad filogenética. (A) El microbioma humano saludable puede ser conceptualizado como el situado en el equilibrio de un horizonte de estable de todos los estados posibles del microbioma. Las perturbaciones pueden desplazarse de su valor de equilibrio hacia estados alternativos (adaptado de Lloyd-Price et al. (2016)). (B) Al elegir parametrizar este horizonte estable utilizando la diversidad, asumimos que sólo hay dos estados: el estado saludable de base y un estado estable alternativo. (C) Las perturbaciones el microbioma, por ejemplo, por antibióticos, se modela entonces como un impulso, el cual asume que la duración de la perturbación es corta en relación con la escala de tiempo completa del experimento. Consideramos la forma del tiempo-respuesta de la diversidad bajo dos escenarios: un regreso a la diversidad de base; y una transición a un valor diferente de diversidad (o sea, un estado estable alternativo)
Fuente: www.biorxiv.org
Link: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/11/20/222398
Liam P. Shaw1,2,3, Chris P. Barnes4,5, A. Sarah Walker6, Nigel Klein3, Francois Balloux1
1: Instituto Genético de la UCL, UCL, Londres
2: CoMPLEX, UCL, Londres
3: Instituto de Salud Infantil de la UCL, UCL, Londres
4: Biología de la Célula y el Desarrollo, UCL, Londres
5: Departamento de Genética Evolución y Medio Ambiente (GEE), UCL, Londres
6: Unidad de Pruebas Clínicas MRC de la UCL, UCL, Londres
Nota: Instituto Nutrigenómica no se hace responsable de las opiniones expresadas en el presente artículo.
Agradecimientos
Contribuciones de los autores
LPS concibió el modelo, desarrolló los análisis y escribió el trabajo de investigación. Todos los autores contribuyeron al debate del modelo e hicieron comentarios sobre el trabajo de investigación.
Declaración de accesibilidad de datos
Los conjuntos de datos y los códigos necesarios para reproducir los resultados y las cifras están disponibles como información de respaldo. Todos los datos de secuencia presentados en este trabajo de investigación fueron depositados previamente en el Archivo de Lectura de Secuencia del NCBI como parte de otra publicación (SRA accession SRP057504).
Financiación
LPS tiene respaldo del Consejo de Investigación de Ingeniería y Ciencias Físicas [EP/F500351/1] y del Centro Reuben para Virología y Metagenómica Pediátrica. CBP tiene el respaldo del Fondo Wellcome 097319/Z/11/Z].
Figura suplementaria 1
