Investigadores del Instituto de Ciencias Cerebrales RIKEN de Japón, han descubierto un proceso a través del cual los cambios en la nutrición durante la primera etapa del embarazo en ratones dieron como resultado crías que desarrollan síntomas parecidos a la esquizofrenia al llegar a la edad adulta. Publicado en Translational Psychiatry, el estudio muestra cómo una carencia de dos ácidos grasos poliinsaturados durante la gestación temprana puede tener efectos duraderos en la descendencia a través de cambios epigenéticos específicos en la expresión de los genes.
Se sabe que las condiciones dañinas durante el embarazo afectan la salud de los hijos, dando como resultado enfermedades que se manifiestan en la edad adulta. Este concepto –el Origen del Desarrollo de la Salud y las Enfermedades (DOHaD por sus siglas en inglés)– puede explicar por qué se ha observado que las tasas de esquizofrenia se han duplicado después de las hambrunas. A fin de desarrollar tratamientos efectivos para la esquizofrenia, Takeo Yoshikawa y su equipo en el RIKEN, están investigando exactamente cómo es que la malnutrición durante el desarrollo temprano cambia al cerebro.
El primer autor Motoko Maekawa recalca que, “nuestro trabajo es el primero en el campo de la psiquiatría en identificar una cascada molecular que vincula al entorno nutricional con el riesgo de enfermedades en el contexto del paradigma del Origen del Desarrollo de la Salud y las Enfermedades (DOHaD).”
La esquizofrenia y el nutriente clave
El primer paso para descifrar el “cómo,” fue determinar el nutriente más probable cuya deficiencia estuviera relacionada con la esquizofrenia. Entre varios candidatos que han sido relacionados con la esquizofrenia, el equipo eligió estudiar dos ácidos grasos poliinsaturados específicos — el ácido graso omega-3 DHA y el ácido graso omega-6 AA — ya que son abundantes en el cerebro y se sabe que están relacionados con el desarrollo del mismo.
El estudio en ratones en cinta y la privación de omega 3 y omega 6
El equipo probó su teoría privando de DHA y AA a ratones encinta, y analizando si sus crías, siendo adultas, compartían características mostradas por personas con esquizofrenia.
Las personas en las primeras etapas de la esquizofrenia tienen varios síntomas en común, incluyendo bajos niveles de motivación, depresión, afectación de la memoria, y funciones cerebrales anormales en la corteza prefrontal. Los ratones adultos cuyas madres fueron privadas de DHA y AA mostraron síntomas similares.
Puesto que la disfunción de la corteza prefrontal es una característica distintiva de la esquizofrenia, el equipo analizó posteriormente cómo es que la privación de DHA/AA afecta a la expresión de los genes en esa parte del cerebro. Entre los cientos de genes afectados, hallaron, en personas con esquizofrenia, un grupo de genes desregulados que también aparecían desregulados en los ratones afectados. Estos genes están relacionados con los oligodendrocitos, células en el cerebro que rodean a las neuronas y que ayudan a la transmisión de señales en el mismo. Además, la expresión de los genes que afectan al sistema neurotransmisor GABA estaban alterados en formas que se asemejaban a hallazgos en cerebros posmodernos de personas con esquizofrenia.
Los hallazgos
La expresión de los genes puede ser controlada por cierta clase de proteínas llamadas receptores nucleares, que se adhieren al ADN e inician el proceso de transcripción que construye las proteínas a partir del código del ADN. Cuando el equipo llevó a cabo un análisis más profundo de los ratones a los que se privó de ácidos grasos, hallaron que varios genes receptores nucleares relacionados con los ácidos grasos, habían sido desregulados. Resulta que la expresión anormal de los genes relacionados con los oligodendrocitos podía ser atribuida directamente a la baja expresión de estos receptores nucleares, lo que a su vez podía ser atribuido a niveles más altos de metilación de ADN, una manera común de regular la expresión de los genes. De esta manera, la dieta alterada era capaz de crear cambios duraderos en la expresión de los genes.
Una vez que supieron qué genes receptores nucleares estaban desregulados, el equipo pudo pensar cómo revertir el proceso. Cuando le dieron a los ratones un fármaco que actúa en los receptores nucleares RXR, hallaron que los genes relacionados con los oligodendrocitos y el GABA estaban sobre regulados, y que un poco del comportamiento motor anormal había sido reducido. “Esto era evidencia de que los fármacos que actúan en los receptores nucleares pueden ser una nueva terapia para la esquizofrenia,” afirma Maekawa.
El siguiente paso
Conocer los genes responsables también le dio el equipo un objetivo para realizar investigación en personas con esquizofrenia. El análisis de los folículos pilosos de dos poblaciones independientes de pacientes con esquizofrenia mostró que también exhibían una menor expresión de los mismos genes receptores nucleares. “El siguiente paso,” explica Maekawa, es probar la efectividad de fármacos que traten directamente estos receptores nucleares en pacientes con esquizofrenia, e investigar cómo es que los receptores nucleares regulan la función de los oligodendrocitos y las neuronas GABAérgicas para prevenir el desarrollo de la fisiopatología esquizofrénica.”
Referencia:
Maekawa M, et al. (2017) Polyunsaturated fatty acid deficiency during neurodevelopment in mice models the prodromal state of schizophrenia through epigenetic changes in nuclear receptor genes. Trans Psychiatry. doi: 10.1038/tp.2017.182
Fuente: eurekalert.org
Link: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-09/r-plo081617.php
Fecha: 5 de septiembre de 2017
Nota: Instituto Nutrigenómica no se hace responsable de las opiniones expresadas en el presente artículo.
