Otra razón para comer tu brócoli

La diabetes tipo 2 se está haciendo más común a nivel mundial, y no todos los pacientes pueden ser tratados exitosamente con los fármacos existentes. Axelsson et al. analizaron el patrón de la expresión génica asociada con la diabetes tipo 2 y lo compararon con las firmas génicas de miles de fármacos candidatos para hallar compuestos que pudieran contrarrestar los efectos de la diabetes.

El candidato principal de este análisis fue el sulforafano, un compuesto natural hallado en el brócoli y en otros vegetales. Los autores mostraron que el sulforafano inhibe la producción de glucosa en células cultivadas y mejora la tolerancia a la glucosa en roedores con dietas altas en grasa o altas en fructosa. Por otra parte, en un ensayo clínico, el extracto de germen de brócoli fue bastante bien tolerado y mejoró la glucosa en ayuno en pacientes humanos con obesidad y diabetes tipo 2 desregulada.

Resumen

Un método potencialmente útil para el descubrimiento de fármacos es conectar los perfiles de expresión génica de tejidos afectados por enfermedades (“firmas patológicas”) con firmas de fármacos, sin embargo, sigue por demostrarse si esto puede ser utilizado para identificar opciones de tratamiento clínicamente relevantes. Analizamos redes de coexpresión y datos genéticos para identificar una firma patológica para la diabetes tipo 2 en tejido hepático. Al analizar una biblioteca de 3,800 firmas de fármacos, identificamos al sulforafano como el compuesto que podría revertir la firma patológica.

El sulforafano suprimió la producción de glucosa de células hepáticas mediante translocación nuclear del factor nuclear erythroid 2-factor relacionado 2 (NRF2) y disminuyó la expresión de enzimas clave en la gluconeogénesis. Por otra parte, el sulforafano revirtió la firma patológica en el hígado de animales diabéticos y atenuó la sobreproducción de glucosa y la intolerancia a la glucosa en una magnitud similar a la de la metformina. Finalmente, el sulforafano, suministrado como extracto concentrado de germen de brócoli, redujo la glucosa sanguínea en ayuno y la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en pacientes obesos con diabetes tipo 2 desregulada.

INTRODUCCIÓN

Un gran número de variantes genéticas y perfiles de expresión génica de tejidos (“firmas patológicas”) han sido relacionadas con enfermedades poligénicas complejas durante la última década (1). Sin embargo, estos datos no han sido utilizados al máximo para identificar nuevas terapias. Un interesante enfoque potencial es usar datos genéticos y de expresión génica para buscar bibliotecas de firmas patológicas (2). Una firma patológica denota genes diferencialmente expresados entre las muestras no tratadas y tratadas y toma en cuenta que la mayoría de los compuestos tienen múltiples efectos génicos en la expresión, más allá del objetivo principal.

Algunos estudios previos han usado el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes para conectar a las firmas de patológicas con firmas de fármacos e identificar fármacos candidatos para el cáncer, trastornos neurológicos y gastrointestinales, como lo sugieren estudios posteriores de efectos en líneas celulares y modelos animales (3-6). No obstante, sigue por demostrarse si dichas conexiones de las firmas pueden ser utilizadas para identificar compuestos con relevancia fisiopatológica para los humanos. La utilidad de este método para el descubrimiento de fármacos podría haber sido limitada por el hecho de que las firmas de expresión de tejidos afectados por enfermedades representan ampliamente cambios secundarios. Por otro lado, el orden jerárquico de un gen en una firma basada en cambios por repeticiones de las expresiones no necesariamente refleja la importancia fisiopatológica del gen.

Para superar estas limitaciones, generamos firmas patológicas basadas en redes de tejidos relevantes para ciertas enfermedades y datos genéticos humanos. Los modelos de redes han sido propuestos como un marco útil para estudiar datos complejos (7). Nosotros y otros hemos demostrado que es más probable que los genes de redes altamente conectadas (“genes nodo”) estén involucrados en procesos de enfermedades (8, 9). Aquí, formulamos la hipótesis de que las firmas patológicas que reflejan la topología de la red y no simplemente el cambio por repeticiones en la expresión, podrían utilizarse para identificar compuestos que reviertan causas clave atípicamente expresadas de enfermedades (los genes sobre expresados deberían ser regulados en la firma del fármaco y viceversa).

Para poner a prueba esta estrategia, analizamos redes de genes relacionados con la diabetes en tejido hepático. Nuestro objetivo fue identificar compuestos para tratar la sobreproducción de glucosa hepática en pacientes con diabetes tipo 2 (DT2), el cual es un problema clínico grave (10). La DT2 está afectando a una proporción cada vez mayor de la población, con más de 300 millones de personas alrededor del mundo afectadas por la enfermedad y aun más con prediabetes (11). La metformina es actualmente la terapia prioritaria y reduce la producción de glucosa hepática mediante mecanismos dependientes e independientes de quinasa del adenosín monofosfato (AMP) (12-14). Sin embargo, 15% de todos los pacientes de DT2 no pueden tomar metformina debido a una tasa deficiente de filtración glomerular renal, y por lo tanto, a un mayor riesgo de acidosis láctica (15). Por otra parte, hasta 30% de los pacientes tratados con metformina sufren náusea, inflamación, dolor abdominal o diarrea, y por consiguiente, del 5 al 10% de los pacientes no les es posible continuar con la metformina (16). Por lo tanto, hallar opciones de tratamiento adicionales para reducir la sobre producción de glucosa hepática es una alta prioridad.

Fecha: 14 de junio de 2017

Link: http://stm.sciencemag.org/content/9/394/eaah4477

Science Translational Medicine  

Vol. 9, Edición 394, eaah4477

DOI: 10.1126/scitranslmed.aah4477

Autores: Annika S. Axelsson1, Emily Tubbs1, Brig Mecham2, Shaji Chacko3, Hannah A. Nenonen1, Yunzhao Tang1, Jed W. Fahey4, Jonathan M. J. Derry5, Claes B. Wollheim1,6, Nils Wierup1, Morey W. Haymond3, Stephen H. Friend5, Hindrik Mulder1 and Anders H. Rosengren1,5,7,*

MATERIALES SUPLEMENTARIOS

www.sciencetranslationalmedicine.org/cgi/content/full/9/394/eaah4477/DC1

Nota: Instituto Nutrigenómica no se hace responsable de las opiniones expresadas en el presente artículo.